Intratumorale HER2-Heterogenität lässt Mammakarzinome schlechter auf Therapie reagieren
HER2-heterogene Mammakarzinome machen offenbar eine besondere Subgruppe aus, der auch eine auf sie ausgerichtete Therapie zugutekommen sollte.
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Etwa 10–30 % der Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs weisen eine HER2-Heterogenität auf, erinnerte Professor Dr. Otto Metzger Filho, Dana-Farber Cancer Institute, Boston. Solch eine Heterogenität liegt vor, wenn innerhalb eines Mammakarzinoms mindestens zwei verschiedene Zellklone mit unterschiedlicher HER2-Amplifikation nachweisbar sind.
Studiendaten deuten darauf hin, dass diese Patientinnen eine geringere Wahrscheinlichkeit haben, unter neoadjuvanter anti-HER2-gerichteter Therapie eine pathologische Komplettremission (pCR) zu erreichen. Klinisch relevant ist dies insbesondere beim Einsatz des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats T-DM1, bei dem das Chemotherapeutikum mit einem Linker an den monoklonalen Antikörper Trastuzumab gebunden ist und erst in der Tumorzelle freigesetzt wird.
In einer einarmigen prospektiven klinischen Studie wurde diese Beobachtung erhärtet. Insgesamt 163 Patientinnen mit frühem, nicht-metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom (Stadium II/III) wurden neoadjuvant mit T-DM1 plus Pertuzumab behandelt. Rationale der Studie war es, den Zusammenhang zwischen pCR und einer intratumoralen Heterogenität der HER2-Amplifikation zu untersuchen.
Definition der Heterogenität
Pro Tumor wurden an zwei verschiedenen Stellen ultraschallgesteuerte Kernbiopsien entnommen (drei Biopsien pro Lokalisation). Eine intratumorale HER2-Heterogenität lag vor, wenn bei mindestens einem der sechs untersuchten Areale entweder
- eine HER2-Positivität nach Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung in > 5 % und < 50 % der Tumorzellen (gemäß ASCO-CAP-Richtlinien) oder
- ein HER2-negativer Zellklon vorlag.
Keine Komplettremissionen bei heterogenen Tumoren
Bei einer medianen Tumorgröße von 2,8 cm hatten knapp 70 % der Teilnehmerinnen einen positiven Hormonrezeptor(HR)-Status. Die immunhistochemische Bestimmung ergab für knapp 25 % der Tumoren eine HER2-Expression, die mit 2+ bewertet war. Für fast 75 % war es eine 3+. Von 157 Patientinnen, die hinsichtlich der HER2-Heterogenität auswertbar waren, zeigte sich bei 16 Frauen (10 %) eine HER2-Heterogenität. Bei 13 dieser Personen lag ein positiver und bei den drei anderen ein negativer HR-Status vor. Keine der Patientinnen mit HER2-heterogenem Brustkrebs erzielte eine pCR im Vergleich zu 55 % in der nicht-heterogenen Gruppe (p < 0,001). Mit diesem signifikanten Unterschied erreichte die Studie ihren primären Endpunkt, wie der Experte betonte. Auch die Rate der Frauen mit nur minimalem Tumorrest nach neoadjuvanter Behandlung mit T-DM1/Pertuzumab war in der HER2-heterogenen Gruppe signifikant geringer (25 vs. 67 %; p = 0,004). Der Zusammenhang zwischen Heterogenität und pCR war unabhängig vom HR-Status und der immunhistochemisch bestimmten HER2-Expression.HER2-Expressionsmuster in der Therapie berücksichtigen
Prof. Metzger Filho resümierte: Das HER2-heterogene Mammakarzinom scheint eine besondere Subgruppe der HER2-positiven Tumoren zu sein, die möglicherweise eine angepasste Behandlung benötigt. Quellen:
Metzger Filho O et al. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl; abstr 502)
55th Annual Meeting ot the American Society of Oncology (ASCO)
