Die zielgerichtete Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) soll maligne Zellen mit bestimmten Treibermutationen eliminieren. Die Heterogenität der Erkrankung und die Selektion nicht- zielgerichtet behandelter Mutationen erschweren dieses Vorgehen. Auch ist die Spezifität der Behandlungen oft nicht ausreichend. 

Prof. Dr. Dr. Lukas Jeker, Universitätsspital Basel, erläuterte einen neuen Ansatz: eine breit gegen hämatopoetische Stammzellen (HSC) wirkende Therapie bei gleichzeitigem Schutz gesunder HSC durch ein „molecular cell shielding“. Dabei werden die Zielantigene gesunder HSC durch ein Epitop-Engineering verändert und so vor der antigengerichteten Therapie geschützt. Die Transplantation solcher genetisch veränderten HSCs kann eine hochwirksame Immuntherapie ermöglichen, bei der anschließend von den geschützten Zellen aus wieder ein voll funktionsfähiges hämatopoetisches System aufgebaut wird.

Zielstruktur CD45 in Therapie

Eine exzellente Zielstruktur für die Therapie von Leukämien stellt laut Prof. Jeker das Antigen CD45 dar, denn es wird breit und ausgeprägt von HSC exprimiert. Eine für das Epitop-Shielding interessante Variante von CD45 ist K352E. Sie verhindert die Bindung eines gegen CD45 gerichteten therapeutischen Antikörpers, kann normal von der mit dem Editing veränderten HSC exprimiert werden und ist biophysikalisch stabil. 

Im Mausmodell wurden gentechnisch mit der CD45-Variante K352E ausgestattete Stammzellen engraftet. So war es möglich, eine tumorselektive Therapie bei gleichzeitigem Erhalt der Hämatopoese durchzuführen. „Im Knochenmark verschwinden alle Tumor- und alle nicht-geschützten Zellen, während die mit dem Editing geschützten Zellen bleiben“, berichtete Prof. Jeker. 

Die Kombination eines CD45-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats mit den veränderten HSC stellt eine breit anwendbare Möglichkeit dar, ein erkranktes hämatopoetisches System zu ersetzen. Prof. Jeker schlug im ersten Schritt als klinischen Einsatz die hämatopoetische Stammzelltransplantation vor. Das CD45-Varianten-Epitop-Editing schützt die zu transplantierenden Zellen, die nach normaler Konditionierung verabreicht werden. Ist nach der Transplantation noch eine minimale Resterkrankung festzustellen, können Ärzt:innen selektiv ein CD45-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat verabreichen, ohne die Hämatopoese durch die geschützten, gesunden HSC zu beeinträchtigen. 

Quelle:
Jeker L. International Symposium Acute Leukemias XIX; Vortrag „Molecular Cell Shielding as a New Approach to Treat Leukemia“