Lymphdrüsenkrebs Neues Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und CAR-T-Zellen auf dem Prüfstand
Neu entwickelte Substanzen, wie ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und ein CAR-T-Zell-Konstrukt, sollen zur Heilung des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms beitragen.
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Noch immer sind längst nicht alle B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome dauerhaft heilbar. Grund genug, neue Substanzen wie das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat TRS005 zu entwickeln. Es besteht aus einem Anti-CD20-Antikörper sowie dem Zytostakium Monomethylauristatin E. In einer Phase-1-Studie erhielten bislang 48 Patient:innen mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphomen und mindestens zwei Vortherapien TRS005 alle drei Wochen in verschiedenen Dosierungen für bis zu sechs Zyklen. Die Kohorte, in der zuerst partielle oder komplette Remissionen auftraten, wurde in eine Dosisexpansions-Phase eingeschlossen, erläuterte Prof. Dr. Yuan-Kai Shi, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking.
Von den bisher auswertbaren 45 Personen sprachen 42,2 % an (ORR) und weitere 33,3 % erreichten eine Krankheitsstabilisierung; daraus resultiert eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 75,6 %. Offenbar ist der Lymphom-Typ bedeutsam: Von den Betroffenen mit DLBCL sprachen 52,9 % an und 76,5 % erzielten eine DCR. Erkrankte mit follikulärem Lymphom hatten mit 26,3 % bzw. 68,4 % erheblich niedrigere Werte. Die ORR und DCR für Patient:innen mit Mantelzell-Lymphom betrugen 60 % und 80 %, für Teilnehmende mit Marginalzonen-Lymphom ergaben sich Raten von 66,7 % bzw. 100 %. Allerdings wurden von den letzten beiden Indikationen bisher nur fünf bzw. drei Personen eingeschlossen.
97,9 % der Betroffenen entwickelten therapiebedingte Nebenwirkungen, davon erreichten 52,1 % mind. Grad 3. Am häufigsten kam es zu Neutropenien (39,6 %).
CAR-T-Zell-Behandlung
PD1 ausgeknockt
Das neue CAR-T-Zell-Konstrukt richtet sich gegen das CD19-Antigen auf B-Lymphozyten. Da T-Zellen aber auch PD1 exprimieren, das durch PD-L1 auf Lymphomzellen lahmgelegt werden kann, ist die Blockade der PD1/PD-L1-Achse eine Möglichkeit, die Funktionalität der CAR-T-Zellen zu erhöhen. Daher schalteten die chinesischen Kolleg:innen darin zusätzlich das Gen für PD1 mittles shRNA aus.
Ein ähnliches Kollektiv von Patient:innen wurde in einer Phase-1-Studie mit einer neuen Form von CAR-T-Zellen behandelt (s. Kasten). Zehn der 16 bisher eingeschlossenen Teilnehmenden mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphomen, davon die Hälfte DLBCL, sprachen auf die Therapie an. Sechs Personen erreichten eine Komplettremission, davon drei mit ALL, zwei mit DLBCL und einer mit follikulärem Lymphom. Bei den drei Betroffenen mit DLBCL/follikulärem Lymphom dauern die Komplettremissionen bisher 36 Monate, 34 Monate und 29 Monate an. Die drei Erkrankten mit B-ALL dagegen erlitten nach maximal 110 Tagen ein Rezidiv.
68,8 % entwickelten ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS), das aber ausschließlich den Grad 1 oder 2 erreichte. Die Forschenden beobachteten keine Neurotoxizitäten. Bei den meisten Patient:innen stiegen nach Gabe der CAR-T-Zellen die Spiegel von Interleukin 6 an, die aber nicht mit dem Schweregrad eines CRS korrelierten.
Quellen:
1. Shi YK et al. ESMO 2022; Abstract 618O
2. Cen H et al. ESMO 2022; Abstract 619O
