Triple-negativer Brustkrebs Nicht nur auf TP53 selbst kommt es an
In gesunden Zellen war die Spleißform nicht bzw. nur in sehr geringen Mengen nachweisbar.
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Um bei einem hohen Maß an DNA-Schäden den programmierten Zelltod auszulösen, bindet TP53 an seine Apoptose stimulierenden Kofaktoren, die ASPP*-Proteine. Die ASPP-Familie besteht aus den beiden proapoptotischen Faktoren ASPP1 und ASPP2 sowie dem inhibitorischen (anti-apoptotischen) iASPP, erläuterte Privatdozentin Dr. Kerstin Kampa-Schittenhelm vom Universitätsklinikum Tübingen.
Speziell ASPP2 identifizierte Dr. Kampa-Schittenhelm in vorherigen Arbeiten als unabhängigen Tumorsuppressor. Bereits ASPP2-heterozygote Mäuse entwickelten häufig spontan Tumoren und in vielen Krebsarten sei die Expression des Proteins durch Methylierung der Promotorregion unterdrückt, so die Referentin. Sie fuhr fort: „Wir haben uns trotzdem gefragt: Könnte noch etwas anderes dahinter stecken?“
Onkogene Isoform geht mit Therapieresistenz einher
Durch Sequenzierung der ASPP2-Transkripte in verschiedenen Krebsproben entdeckte das Forscherteam, dass u.a. bei Leukämien, Sarkomen und Darmkrebs zusätzlich zur vollständigen mRNA eine verkürzte Spleißisoform existierte. Dieser Variante namens ASPP2k fehlte die TP53-Interaktionsdomäne. In gesunden Zellen war die Spleißform nicht bzw. nur in sehr geringen Mengen nachweisbar. Auf Proteinebene translatierte ASPP2k in ein funktionelles, onkogenes Protein. Eine retrospektive Analyse ergab bereits für AML, dass eine starke Expression der Variante mit einem verkürzten Gesamtüberleben korrelierte.
Von den untersuchten Brustkrebszelllinien exprimierten besonders die triplenegativen viel ASPP2k; etwa ein Drittel der daraufhin analysierten TNBC-Gewebeproben wiesen sehr hohe Level der Isoform auf.
Was ASPP2k funktionell bewirkt, testeten die Wissenschaftler in Zellkulturexperimenten. Sie beobachteten, dass die Variante TNBC-Zellen aggressiver machte: Sie teilten sich schneller, Migration und Invasion waren gesteigert. Zudem reagierten die Zellen unter der Expression von ASPP2k weniger sensitiv auf eine Chemotherapie mit Doxorubicin oder Cisplatin. Derzeit, so Dr. Kampa-Schittenhelm, werde ASPP2k als prognostischer Marker und als potenzielles therapeutisches Target für den TNBC weiter untersucht. Ziel sei, die Apoptoseinduktion unter der Krebstherapie zu verbessern.
* Apoptose stimulierendes Protein von P53; (auch TP53BP2: Tumor Protein P53 Binding Protein 2)
Quellen:
Kampa-Schittenhelm K et al. DGHO-Jahrestagung 2021; Abstract V686
DGHO-Jahrestagung 2021
