Gefäßverletzungen, Entzündungen oder Krankheitserreger im Infektionsgeschehen – all das aktiviert die Thrombozyten. Die Blutplättchen tragen in ihren Speichervesikeln (Granula) zahlreiche bioaktive Substanzen mit sich, die sie dann im Blut freisetzen.

Alpha-Granula (αG) sind die am häufigsten vorkommenden Thrombozytengranula. Sie können mehr als 300 verschiedene Proteine speichern wie beispielsweise Wachstumsfaktoren oder Zytokine. Das macht Blutplättchen zu attraktiven Zielen für die Zelltherapie. In der Tumortherapie, bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder bei der Thrombozyten-gerichteten Gentherapie bei Hämophilie.

Schalter gezielt umlegen

Wissenschaftler des Paul-Ehrlich-Instituts haben jetzt gemeinsam mit einer Forschungsgruppe der Medizinischen Hochschule Hannover ein Modell im Labor entwickelt, wie diese Proteine gezielt durch Blutplättchen im Körper freigesetzt werden können. Und zwar mit Hilfe lentiviraler Vektoren – von Viren abgeleitete Genfähren, die sich nicht vermehren können und in dieser Hinsicht ungefährlich sind. Sie werden mit Schaltern versehen, die nur bei den Vorläuferzellen der Blutplättchen (MK) angeschaltet werden. Dadurch bleibt die Transgenexpression auf Thrombozyten beschränkt.

Mit dieser neu entwickelten Technologie können Thrombozyten künftig als Transportvehikel für die Speicherung und gezielte Abgabe therapeutischer Proteine genutzt werden.

Weniger unerwünschte Immunreaktionen

Das Forschungsteam nahm an, dass die Expression von transgenen Proteinen, die mit geeigneten Sortiersignalen im MK ausgestattet werden, die spezifische Beladung von αG ermöglichen könnte. Die Speicherung in den αG erreicht, dass die Proteine solange dem Blutkreislauf verborgen bleiben, bis Thrombozyten aktiviert werden. Das führt zum Wunscheffekt, dass die Freisetzung nur an Orten stattfindet, wo die Substanzen auch wirklich benötigt werden. Immunogenität und auch die Toxizität nehmen ab.

Diese Strategie hat das Ziel, transgene bioaktive Substanzen in hohen Dosen lokal am gezielten Wirkort zu verabreichen, die nach systemischer Verabreichung möglicherweise nicht gut vertragen werden.

Antivirale Zytokine speichern und freisetzen

Die Wissenschaftler konnten den gezielten Transfer bestimmter Proteine in die Alpha-Granula von in vitro differenzierten Thrombozyten-Vorläuferzellen von Mensch und Maus sowie in vivo in Thrombozyten der Maus vermitteln. Darüber hinaus gelang es, ein wichtiges Zytokin, das Interferon-alpha (IFNα), als potenziell antivirales Zytokin erfolgreich in vivo in Thrombozyten der Maus zu speichern. Nach der Thrombozytenaktivierung wurde das Zytokin wie gewünscht freigesetzt und die Virusreplikation in vitro gehemmt.

Diese neu entwickelten Vektoren eröffnen eine Reihe neuer Anwendungsmöglichkeiten für die Zelltherapie, indem sie Thrombozyten als Träger für therapeutische Proteine nutzbar machen.

Quelle: Pressemitteilung des Paul-Ehrlich-Instituts vom 08.02.2022

Originalpublikation Woods VMA, Latorre-Rey LJ, Schenk F, Rommel MGE, Moritz T, Modlich U (2022): Targeting transgenic proteins to alpha granules for platelet-directed gene therapy. Mol Ther Nucleic Acids 27: 774-786.