Es spielt keine Rolle, ob Antibiotika oder andere Faktoren die Ursache sind

Dass Antibiotika durch Beeinträchtigung der Darmflora den Therapieerfolg negativ beeinflussen, vermuten Forschende schon länger. Kanadische Onkolog:innen um Dr. ­Lawson ­Eng vom Princess Margaret Cancer Centre in Toronto präsentieren dazu nun eine große, retrospektive, populationsbasierte Untersuchung aus dem Territorium Ontario.¹ Von 2.737 mindestens 65 Jahre alten Krebserkrankten, die zwischen Juni 2012 und Oktober 2018 CPI erhalten hatten, erhoben sie durch Verlinkung mit weiteren Datenbanken relevante Kovariablen, vor allem zur Verschreibung von Antibiotika vor Beginn der Immuntherapie. 59 % der Patient:innen hatten während eines Jahres, 19 % binnen der 60 Tage unmittelbar vorher eine solche antiinfektiöse Behandlung erhalten. Zielgröße war der Zusammenhang zwischen Anti­biotikatherapie und dem Gesamtüberleben.

Das mediane OS für alle Teilnehmenden betrug 306 Tage. In multivariaten Analysen erhöhte jedwede Antibiotikaexposition während des Jahres vor Beginn der CPI-Gabe das Mortalitätsrisiko signifikant um 12 % (adjustierte HR 1,12; 95%-KI 1,12–1,23; p = 0,03). Besonders riskant schienen dabei Fluorochinolone zu sein. Wurden sie irgendwann im zurückliegenden Jahr verabreicht, stieg das Mortalitätsrisiko um 26 % (aHR 1,26; 95%-KI 1,13–1,40; p < 0,001), bei Einsatz innerhalb von 60 Tagen vorher immer noch um 20 % (HR 1,20; 95%-KI 0,99–1,45; p = 0,06). Dabei gab es einen Dosiseffekt: Jede Woche Antibiotikatherapie im zurückliegenden Jahr schlug mit einem Anstieg um 7 % zu Buche (aHR 1,07 pro Woche; 95%-KI 1,03–1,11; p < 0,001), innerhalb der 60-Tage-Frist waren es 12 % (aHR 1,12 pro Woche; 95%-KI 1,03–1,23; p = 0,01).

Die Daten deuten darauf hin, dass eine Behandlung mit Antibio­tika und insbesondere mit Fluorochinolonen die Wirksamkeit von CPI bei Älteren deutlich beeinträchtigt. Verschiedene Strategien zum Gegensteuern sind denkbar, so die Autor:innen, zum Beispiel die Limitation einer Antibiotikatherapie vor einer CPI-Gabe oder die Modifikation bzw. Wiederherstellung des geschädigten Darmmikrobioms. Außerdem könnte man bei entsprechend exponierten Patient:innen eine onkologische Sequenztherapie so gestalten, dass zunächst andere Behandlungen und erst danach CPI zum Einsatz kommen.

Auch der Erfolg einer Therapie mit CAR-T-Zellen kann durch Defizite im Darmmikrobiom konterkariert werden, unabhängig davon, ob diese von Antibiotika verursacht sind oder nicht. An einer Kohortenstudie nahmen insgesamt 172 Erkrankte mit B-Zell-Lymphomen teil, die an drei deutschen und zwei US-amerikanischen Universitätsklinika gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen erhielten.² Wie Dr. ­Christoph K. ­Stein-Thoeringer vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und Kolleg:innen berichteten, gab es in der Gesamtkohorte eine Korrelation zwischen einer Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika und einem schlechteren onkologischen Ergebnis. Da dafür aber auch eine größere Tumorlast und eine stärkere systemische Inflammation bei den antibiotisch behandelten Patient:innen verantwortlich sein könnte, führten die Forschenden eine weitere Analyse in der Gruppe derjenigen Personen durch, die keine Hochrisiko-Antibiotika erhalten hatten.

Teilnehmende, die vor Infusion der CAR-T-Zellen im Darm Bifidobacterium longum sowie eine durch das Mikrobiom kodierte Peptidoglykan-Biosynthese aufwiesen, hatten kürzere Gesamt- und progressionsfreie 6-Monats-Überlebenszeiten. Ein maschinell trainierter Algorithmus identifizierte bei diesen Personen eine Korrelation zwischen einem Langzeitansprechen auf die Therapie und insbesondere dem Vorliegen der Stämme Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium und Akkermansia; letztere Organismen gingen außerdem mit höheren Konzentrationen an peripheren T-Lymphozyten vor Infusion der CAR-T-Zellen einher. Diese Zusammenhänge wurden zunächst in der deutschen Teilkohorte gefunden und sodann unabhängig in der Gruppe der US-amerikanischen Patient:innen bestätigt.

Die Daten erweitern das Wissen über die Zusammenhänge zwischen Darmmikrobiom und der Wirksamkeit onkologischer Immuntherapien. Das ließe sich künftig auch zur Selektion von Patient:innen nutzen.