Frische Erkenntnisse zur Tumorbiologie und Therapieansätze für Kleinzeller

Neue Erkenntnisse zur Tumorbiologie des SCLC haben aktuell noch keinen Eingang in die klinische Routine gefunden, bedauerte Prof. Dr. Dr. Carminia Maria Della Corte, Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli, Neapel.¹ Es existiere bislang keine Behandlungsstrategie, die biomarkergeleitet sei. Stattdessen gelte in der Erstlinie nach wie vor das „One size fits all“-Prinzip in Form einer platinbasierten Chemotherapie, im „extensive stage“ (ES) ergänzt durch Checkpoint-Inhibitoren. Der Behandlungsvorteil durch die Standard-Chemoimmuntherapie falle jedoch gering aus, konstatierte die Expertin. Die Ursache bestehe in Resistenzen, die durch neue Therapieoptionen dringend adressiert werden müssten. 

Das Wissen zu Resistenzmechanismen beim SCLC sei aktuell noch lückenhaft und könne klinisch nicht genutzt werden, so Prof. Della Corte. Man wisse, dass Platinresistenz u. a. mit epigenetischen Veränderungen, der Hochregulation des Myc-Onkogens und einer verstärkten DNA-Schadensreparatur in Verbindung steht. Sie scheint außerdem, wie kürzlich beschrieben, mit der DNA-damage-repair-related(DDR)-Signatur zu korrelieren. 

Die Resistenz gegenüber CPI werde in der Regel entweder durch eine immunsuppressive, nicht-inflammatorische Tumormikroumgebung oder Defizite in der Antigenpräsentation verursacht. Diesen Mechanismen könne durch die (mit gesteigerter Inflammation assoziierte) Induktion eines immunologischen Zelltods begegnet werden sowie durch eine Modulation des STING-Signalwegs. 

Neue zielgerichtete Ansätze stehen in Aussicht

Welche Therapieverfahren zusätzlich zur Immunchemotherapie kommen beim SCLC als nächstens in die Klinik? Aus Sicht von Dr. Dr. Kersti Oselin vom North Estonia Medical Centre in Tallinn, Estland, sind dafür Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC), Substanzen zur T-Zell-Aktivierung und antiangiogene Wirkstoffe Kandidaten, die allesamt klinisch evaluiert werden.²

Unter den ADC hält sie solche mit den Zielstrukturen TROP2, B7-H3 und SEZ6 für aussichtsreich. Beim vorbehandelten rezidivierten/refraktären ES-SCLC seien mit diesen Substanzen in unkontrollierten Phase-1- oder -2-Studien Ansprechraten von 30–60 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 4–7 Monaten erreicht worden.

Von den Substanzen zur T-Zell-Aktivierung scheinen jene, die DLL3, einen in vielen SCLC hoch exprimierten inhibitorischen NOTCH-Liganden, adressieren, besonders erfolgversprechend. Dazu zählen etwa das ADC Rovalpituzumab-tesirin (Rova-T) und die bispezifischen T-Zell-Engager Tarlatamab und Obrixtamig. Mit dem in den USA bereits zugelassenen Tarlatamab hatten Kolleg:innen im Phase-2-Setting beim vorbehandelten ES-SCLC ein medianes Gesamtüberleben von 17,5 Monaten erreicht. Inzwischen befänden sich sogar trispezifische T-Zell-aktivierende Konstrukte (Tri-Tac) in Entwicklung. DLL3 bilde darüber hinaus auch ein präferiertes Target für CAR-T-Zellen.

Bei den antiangiogenen Substanzen nannte Dr. Oselin den neuen Tyrosinkinaseinhibitor Anlotinib und den gegen VEGF und PD-L1 gerichteten bispezifischen Antikörper Ivonescimab. In einer Phase-3-Studie bekamen Erkrankte eine Kombination aus Anlotinib und dem PD-L1-Inhibitor Benmelstobart ergänzend zur platinbasierten Erstlinientherapie, gefolgt von einer Erhaltung mit den neuen Substanen. Dadurch sei ein medianes OS von 19,3 Monaten erreicht worden, so die Expertin. 

Quellen:
1. Della Corte CM. European Lung Cancer Congress 2025; Vortrag „Potential mechanisms of treatment resistance: Why many promising compounds have failed“ 
2 Oselin K. European Lung Cancer Congress 2025; Vortrag „Novel therapeutic classes and targetable pathways: What‘s next in the clinic?“