Cartoon Medizin und Markt
Metastasiertes kolorektales Karzinom: Welche Zweitlinie nach Oxaliplatin?
Biomarker unterstreichen die Wirksamkeit von Aflibercept bei Anti-VEGF-Resistenz.
© fotolia/Sebastian Kaulitzki
Im Laufe der letzten Jahrzehnte hat sich die Prognose von Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) eindrucksvoll gebessert. Noch in den 1980er-Jahren lag die Lebenserwartung bei etwa einem halben Jahr, heute sind 30 Monate eine durchaus realistische Überlebenszeit.1 Diese Erfolgsgeschichte beruht auf zahlreichen therapeutischen und strategischen Fortschritten: die chirurgische Entfernung von Lebermetastasen wird zunehmend offensiver angegangen, wirksamere Chemotherapieregime auf Basis von Oxaliplatin und Irinotecan wurden entwickelt und in den letzten Jahren durch gentechnisch hergestellte „zielgerichtete“ Wirkstoffe zur Blockade der Tumorangiogenese und des Tumorwachstums ergänzt.
Einer dieser Wirkstoffe ist Aflibercept (Zaltrap®). Das Präparat ist ein rekombinantes Fusionsprotein mit einer einzigartigen dreifachen antiangiogenetischen Wirkung: Es bindet nicht nur an den Wachstumsfaktor VEGF-A, sondern auch an VEGF-B und den plazentaren Wachstumsfaktor PlGF.2 Diese Dreifachhemmung verleiht Aflibercept eine besonders breite antiangiogene Wirkung; sie reicht so weit, dass Aflibercept sogar die erworbene Resistenz nach vorangegangener Anti-VEGF-Antikörpertherapie überwinden kann.3,4
Mit zunehmender Bedeutung der molekular zielgerichteten Wirkstoffe in der Behandlung des mCRC wird es immer wichtiger, die verfügbaren Therapieoptionen in optimaler Sequenz zu verabreichen.
Biomarker als Instrumente der Therapiesteuerung
Dies hat wiederum der Erforschung geeigneter Biomarker, die als Steuerelemente in der Therapieplanung genutzt werden können, enormen Auftrieb verliehen. In diesem Feld seien bereits wichtige Erfolge zu verzeichnen, erläuterte Professor Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Universitätsmedizin Mannheim, im Rahmen der Pressekonferenz „5. Expertise CRC“. Im Nachgang des Kongresses für gastrointestinale Tumoren der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO GI) stellte Sanofi Genzyme hier neue Biomarkerdaten zu Aflibercept aus der Zulassungsstudie VELOUR vor.Gesamtüberleben insgesamt signifikant verlängert
Aflibercept ist in Kombination mit FOLFIRI zugelassen zur Zweitlinientherapie eines mCRC, das während oder nach einer Vorbehandlung mit einem oxaliplatinhaltigen Therapieregime progredient wurde. Wie wirksam Aflibercept + FOLFIRI in dieser Situation ist, erläuterte Privatdozent Dr. Stefan Kasper, Universitätsklinikum Essen: 1226 mCRC-Patienten wurden in der Phase-III-Zulassungsstudie VELOUR nach Versagen der Erstlinientherapie, die bei 30 % der Patienten mit Bevacizumab + FOLFOX erfolgte, randomisiert einer Zweitlinientherapie mit Aflibercept oder Placebo, jeweils in Kombination mit FOLFIRI, zugeordnet. Aflibercept bewirkte gemeinsam mit FOLFIRI als einzige der in der Zweitlinie beim mCRC zugelassenen Substanzen eine signifikante Besserung von Ansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben (Verlängerung von 12,1 auf 13,5 Monate, p = 0,0032).5 In der Subgruppe der mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten führte die Aflibercept-Kombinationstherapie zu einem numerischen Überlebensvorteil von 2,1 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe (HR 0,81; 95%-CI 0,63–1,04; Abb.).6
VEGF-A und PlGF nach Erstlinien-Bevacizumab erhöht
Zu Beginn der VELOUR-Studie wurde in den Plasmaproben von 553 Patienten, die sich entsprechend den Einschlusskriterien alle in Progress nach der Erstlinie befanden, jeweils 98 Biomarker analysiert. Die retrospektive Auswertung der Biomarker-Profile durch die Arbeitsgruppe von Dr. Josep Tabernero von der Vall d’Hebron-Universität, Barcelona, ergab für neun Biomarker, die mit einer Angiogenese bzw. Resistenz in Verbindung stehen, signifikante Unterschiede zwischen den 169 Patienten, die in der Erstlinie Bevacizumab erhalten hatten, und den 384 Patienten, bei denen das nicht der Fall war.7 So lag bei den mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten u.a. der Plasmaspiegel von VEGF-A im Durchschnitt um das Fünffache und von PlGF um das Doppelte höher als bei den bevacizumabnaiven Patienten. „Mit dieser Analyse liegen erstmals Daten zur Korrelation zwischen Biomarkern und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab aus einer großen randomisierten Phase-III-Studie vor“, erläuterte Professor Dr. Nils Homann, Klinikum Wolfsburg. Diese Daten stützen im Einklang mit den experimentellen Untersuchungsbefunden2 die Hypothese, dass mit Bevacizumab vorbehandelte Patienten einen nachhaltigen therapeutischen Nutzen aus Aflibercept ziehen können, da dieser Wirkstoff im Gegensatz zu Bevacizumab auch den Wachstumsfaktor PlGF eliminieren kann.Fazit für die Praxis
- Biomarker können beim mCRC wichtige Hinweise für den individualisierten Einsatz der verfügbaren Therapieoptionen liefern.
- Kommt es nach Erstlinientherapie mit Bevacizumab in Kombination mit einer oxaliplatinhaltigen Chemotherapie zum Tumorprogress, zeigen auch die Biomarker eine spezifische Resistenzentwicklung an.
- Diese schränkt aber offenbar die Wirksamkeit der Zweitlinientherapie mit Aflibercept + FOLFIRI nicht ein; hierfür ist möglicherweise die antiangiogenetische Dreifachwirkung von Aflibercept verantwortlich, durch die auch eine „einfache“ Anti-VEGF- Resistenz überwunden werden kann.
1. Kopetz S et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3677–3683
2. Papadopoulos N et al. Angiogenesis 2012; 15: 171–185
3. Tejpar S et al. Oncologist 2012; 17: 1039–1050
4. Podar K & Anderson KC. Blood 2005; 105: 1383–1395
5. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012; 30: 3499–3506
6. Van Cutsem E et al. Target Oncol 2016; 11(3): 383–400
7. Tabernero J et al. ASCO GI 2017, Abstract #592
2. Papadopoulos N et al. Angiogenesis 2012; 15: 171–185
3. Tejpar S et al. Oncologist 2012; 17: 1039–1050
4. Podar K & Anderson KC. Blood 2005; 105: 1383–1395
5. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012; 30: 3499–3506
6. Van Cutsem E et al. Target Oncol 2016; 11(3): 383–400
7. Tabernero J et al. ASCO GI 2017, Abstract #592
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Biomarker unterstreichen die Wirksamkeit von Aflibercept bei Anti-VEGF-Resistenz.
© fotolia/Sebastian Kaulitzki