STARTER-NET zeigt mit hohem Risiko Vorteile gegenüber Monotherapie

Bislang gibt es bei GEP-NET wenig Evidenz für die Kombination von SSA mit zielgerichteten Wirkstoffen, erklärte Dr. Dr. Susumu Hijioka vom Klinikum des Nationalen Krebszentrums in Tokio.¹ Wie er nun berichtete, führte in der Phase-3-Studie STARTER-NET die Kombination von Lanreotid mit Everolimus zu einem etwa verdoppelten progressionsfreien Überleben gegenüber der Everolimus-Monotherapie. 

In die Studie waren Personen mit nicht-funktionalem GEP-NET Grad 1/2 und nicht-resektabler oder rezidivierter Erkrankung mit einem Proliferationsindex (Ki-67) von 5–20 % oder diffuser Lebermetastasierung eingeschlossen worden. Alle hatten zuvor noch keine Therapie für die metastasierte oder rezidivierte Situation erhalten. Die Behandlung in den randomisierten Gruppen erfolgte entweder mit Everolimus (10 mg/Tag) plus Lanreotid (120 mg alle 28 Tage) oder nur mit Everolimus (10 mg/Tag). 

Nach einer Interimsanalyse mit ersten Ergebnissen von 145 Patient:innen (72 in der Everolimus- und 73 in der Kombinationsgruppe) wurde die Rekrutierung vorzeitig beendet. Das mediane PFS, primärer Endpunkt der Studie, lag damals mit der Monotherapie bei 11,5 Monaten und unter der Kombinationstherapie bei 29,7 Monaten (HR 0,38; 99,91%-KI 0,15–0,96; p = 0,00017). Damit wurde die vorab definierte Signifikanzschwelle unterschritten.

Gemäß einer aktualisierten Auswertung von 168 Erkrankten im November 2024 unterschied sich das Gesamtüberleben in beiden Gruppen noch nicht. Die Ein-Jahres-OS-Rate betrug mit Everolimus-Monotherapie 97,0 %, mit Everolimus plus Lanreotid 96,2 %. Der Median war in beiden Armen noch nicht erreicht. Die Auswertung des PFS zu diesem Zeitpunkt ergab einen Median von 13,6 Monaten in der Kontrollgruppe und von 29,7 Monaten bei Kombination von Lanreotid mit Everolimus (HR 0,44; 95%-KI 0,28–0,69; p = 0,00016).

Es fand sich in Subgruppenanalysen keine Population, die nicht von der dualen Therapie hinsichtlich des PFS profitierte, stellte der Experte fest. Auf eine Everolimus-Monotherapie sprachen zudem deutlich weniger Teilnehmende an als auf die Lanreotid-Everolimus-Kombination (8,3 % vs. 23,0 %; p = 0,011).

Kombinationstherapie: Vorteil & Risiken

Nicht-hämatologische Toxizitäten wurden im Kombinationsarm etwas zahlreicher beobachtet als bei Monotherapie mit Everolimus. Als häufigste unerwünschte Ereignisse eines Grads ≥ 3 im Everolimus-Lanreotid-Arm nannte Dr. Hijioka Hyperglykämie (9,1 % vs. 1,1 % im Monotherapiearm), orale Mukositis (8,0 % vs. 4,6 %) und Fatigue (5,7 % vs. 1,1 %). Behandlungsassoziierte Todesfälle waren nicht zu beklagen.

Für den Referenten ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Dublette in der untersuchten Population günstig. Die Kombination von Everolimus mit Lanreotid könnte damit ein neuer Standard für die Erstlinientherapie von Patient:innen sein, die ein gut differenziertes Grad-1/2-GEP-NET mit ungünstigen prognostischen Faktoren aufweisen. 

Allerdings fehlt der Vergleich mit dem SSA Lanreotid allein, kritisierte Prof. Dr. Shagufta Shaheen vom Stanford Cancer Center in ihrer Diskussion.² In der Zulassungsstudie CLARINET wurde durch eine Monotherapie mit Lanreotid ein mindestens vergleichbares medianes PFS erreicht – wenn auch in einer anderen Population. Sie wies darauf hin, dass der größte Vorteil für Everolimus und Lanreotid in der STARTER-NET-Studie bei einem KI-67-Index von ≥ 10 % und in der Kohorte mit einem pankreatischen GEP-NET beobachtet wurde. Daher empfahl sie, gegebenenfalls bei diesen Risikogruppen und unter Abwägung der zusätzlichen Toxizität eine kombinierte Erstlinientherapie bei nicht-resektablen metastasierten oder rezidivierten GEP-NET zu erwägen.

Quellen:
1.    Hijioka S et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025; Abstract 652
2. Shaheen S. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2025; Discussant Abstract 652