Lymphome Beteiligung der Mikroglia im Gehirn lässt therapeutische Interventionen möglich erscheinen

CAR-T-Zell-Meeting 2024 Autor: Josef Gulden

Immunzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrome können  ein Problem im Zuge der Therapie mit CAR-T-Zellen darstellen. Immunzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrome können ein Problem im Zuge der Therapie mit CAR-T-Zellen darstellen. © MMPhoto21 – stock.adobe.com

ICANS stellen ein in manchen Fällen limitierendes Problem im Zuge der Therapie mit CAR-T-Zellen dar. Der Mechanismus der Entstehung dieser Störungen war bislang unklar. Nun gibt es Hinweise darauf, dass die Aktivierung von Mikroglia im Gehirn daran beteiligt ist – ein Prozess, der sich pharmakologisch beeinflussen lassen sollte.

Rezidivierte oder refraktäre maligne B-Zell-Tumoren werden seit einigen Jahren vermehrt mit CAR-T-Zellen behandelt. Neben einem nicht unerheblichen Anteil von Rezidiven und refraktären Verläufen wird diese Therapieoption durch teilweise schwere Nebenwirkungen limitiert, vor allem Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) und Neurotoxizitäten, sogenannte Immunzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrome (ICANS). Mithilfe von tierexperimentellen Modellen konnten Forschende die Pathophysiologie von ICANS bisher nicht vollständig rekonstruieren. Das änderte sich nun dank ausgefeilteren Tiermodellen und korrelativen Untersuchungen an Patient:innenmaterial.

Den Schlüssel zur Aufklärung der Mechanismen stellten syngene Mausmodelle für akute lymphatische Leukämien und Non-Hodg­kin-Lymphome vom B-Zell-Typ dar, erläuterte Dr. ­Janaki ­Manoja ­Vinnakota, Uniklinik Freiburg. Die Wissenschaftler:innen behandelten Tiere mit diesen Tumoren mit genetisch identischen, gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen. Mithilfe von konfokaler Mikroskopie und immunhistochemischen Methoden wiesen sie nach Übertragung der CAR-T-Zellen die Aktivierung myeloider Zellen und insbesondere von Mikroglia in den Gehirnen nach.

Validierung in Patient:innenproben

Mithilfe eines speziellen Positronenemissions-tomographischen Verfahrens und massenzytometrischer Analysen in Autopsiematerial von Personen mit ICANS und Kontrollen fanden die Forschenden in den Patient:innenhirnen Hinweise auf eine Aktivierung myeloider Zellen.

Kognitive Defizite vermeiden

Zunächst fand sich neben CRS eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke – teilweise bereits 24 Stunden nach Gabe der Zellen. Einzelzell-Untersuchungen brachten in den Mikrogliazellen die Expression von TNFa und GM-CSF zutage, die mit kognitiven Defiziten der Tiere korrelierte.

RNA-Analysen in isolierten Mikrogliazellen ergaben außerdem, dass die Familie der p38-MAPK aktiviert wurde. Bei diesem Prozess spielt die Serin/Threonine-Proteinkinase TAK1 eine Rolle: Deren pharmakologische Hemmung mittels des spezifischen Inhibitors Takinib verstärkte den Anti-Tumor-Effekt der CAR-T-Zellen, während gleichzeitig die Mikroglia-Aktivierung blockiert wurde. Die Folge war ein längeres Überleben der Versuchstiere bei verbesserter neurokognitiver Funktion.

Die Ergebnisse liefern starke Hinweise darauf, dass eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke eine durch TAK1 und p38-MAPK vermittelte Aktivierung von Mikroglia ermög­licht, die für Entzündungsvorgänge im Gehirn und in der Folge für das Auftreten von ICANS zumindest mitverantwortlich ist. Damit ergebe sich, so Dr. ­Vinnakota, eine Rationale für klinische Tests mit TAK1-Inhibitoren bei Patient:innen, die unter der CAR-T-Zell-Therapie ICANS entwickeln.

Quelle:
Vinnakota JM et al. 6th European CAR T-cell Meeting; BA02-2: Pathophysiology of ICANS is Mediated by Microglia Activation