Bislang waren Strategien mit CAR-T-Zellen, die sich gegen das auf Hodgkin-Lymphomzellen exprimierte CD30-Antigen richten, nicht so erfolgreich wie auf CD19 basierende Therapien bei Non-Hodg­kin-Lymphomen. Das könnte unter anderem daran liegen, dass erstere den PD-L1-Immuncheckpoint stark exprimieren, was im Zusammenspiel mit PD1 Anergie, Erschöpfung oder Apoptose in T-Zellen verursacht. 

Duale Rezeptoren statt alleinige

Italienische Kolleg:innen um ­Prof. Dr. Vincenzo Maria ­Perriello, Universität von Perugia, entwickelten deshalb eine elaborierte Form von CAR-T-Zellen, die zwei Rezeptoren exprimieren: 

• Einer erkennt das CD30-Antigen und stimuliert daraufhin die T-Zelle zum Angriff auf das Hodgkin-Lymphom. 
• Der andere bindet an PD-L1 und ist so konstruiert, dass er dessen inhibierenden Effekt auf die T-Zelle blockiert. Er wirkt damit ähnlich wie ein Anti-PD1-Immuncheckpoint-Inhibitor. 

Durch Kombination verschiedener Anti-CD30- und Anti-PD-L1-CARs fanden die Forschenden in Zellkulturexperimenten eine optimale Zusammensetzung von Rezeptoren. Duale CAR-T-Zellen, die diese Kombination trugen, waren gegenüber einer CD30⁺ und PD-L1⁺ Hodgkin-Zelllinie wirksamer als solche mit alleinigem CD30-Rezeptor: Sie wiesen eine höhere Zytotoxizität (im Mittel 85,5 % vs. 60,2 %), eine stärkere T-Zell-Proliferation (66,8 % vs. 43 %) sowie eine geringere PD1-Expression (22,2 % vs. 30,3 %) auf.

Das rezidivierte/refraktäre klassische Hodgkin-Lymphom erfordere ein Behandlungskonzept, das T-Zell-Aktivierung und Zytotoxizität fördert. Die in den Experimenten untersuchte selbstreplizierende und konstitutive biologische Therapie, die den immunsuppressiven PD1-/PD-L1-Signalweg unterdrückt, könnte diesbezüglich eine neue Strategie darstellen, so der Referent. Ob sich dadurch auch die Persistenz der T-Zellen erhöhen lässt, muss nun in vivo überprüft werden. 

Quellen:
Perriello VM et al. 5^th European CAR T-cell Meeting; Abstract und Vortrag BA03-3
5^th European CAR T-cell Meeting