Krebstherapie Progress nach Immuntherapie-Kombinationen
Die SITC definierten kürzlich die Resistenzen gegenüber verschiedener Krebstherapien.
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Zwar haben sich Checkpoint-Inhibitoren für die Behandlung verschiedener solider Tumorentitäten als Standard etabliert. Jedoch stellen Resistenzen noch immer eine große Hürde dar, der Ärzt:innen mit diversen Kombinationspartnern, darunter Chemotherapie oder zielgerichteten Substanzen, zu begegnen versuchen.
Bereits zuvor hatten Expert:innen der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Definitionen für eine Resistenz gegenüber einer PD(-L)1-Inhibitor-Monotherapie etabliert, um klinische Studien standardisieren zu können und eine Grundlage für die Analyse molekularer und zellulärer Daten zu den Mechanismen zu liefern. Jetzt beschrieben sie in drei Konsensuspapieren Definitionen für Resistenzbildungen nach verschiedenen, auf Immuntherapien basierenden, Kombinationen.
Prof. Dr. Harriet Kluger, Yale Cancer Center in New Haven, und Kolleg:innen fokussierten sich in ihrer Publikation auf Immunkombinationen, bestehend aus einem PD(-L)1-Inhibitor und einem weiteren gegen einen Immuncheckpoint gerichteten Antikörper. Dass die Substanzen jeweils in bestimmten Dosierungen und Schemata (Induktion vs. fortlaufend) verabreicht werden, wirke sich auf die Definition aus, ob Resistenzen gegen eine oder beide Kombinationspartner bestehen, schreiben die Autor:innen.
Primäre Resistenz
Die Forschenden definierten eine primäre Resistenz wie folgt:
- Medikamentenexposition von mindestens zwei vollen Zyklen beider Checkpoint-Inhibitoren (6–12 Wochen je nach Schema)
- Partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung < sechs Monate anhaltend
Da es nach einem initialen Tumorwachstum zu einem Ansprechen kommen kann, empfehlen die Expert:innen eine bestätigende Bildgebung nach mindestens vier Wochen, um eine Pseudoprogression auszuschließen.
Sekundäre Resistenz
Voraussetzung für das Vorliegen einer sekundären Resistenz ist ein initiales Ansprechen auf die Therapie, das je nach Krebsart für mindestens 12–24 Wochen anhalten muss. Die SITC-Definition lautet wie folgt:
- Medikamentenexposition von mindestens sechs Monaten
- komplettes oder partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung definiert nach RECIST v1.1 für mindestens sechs Monate (mindestens drei Monate bei schnell wachsenden Tumoren wie Mesotheliom oder NSCLC)
Auch hier raten die Autor:innen zu einer bestätigenden Bildgebung mindestens vier Wochen nach Progress. Im Falle einer Immunkombination, für die ein CPI begrenzt zur Induktion und ein zweiter danach weitergegeben wird, besteht bei Progress nach sechs Monaten eine sekundäre Resistenz gegen Letzteren. Erfolgte der Einsatz beider Substanzen fortlaufend bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizitäten, gilt die Resistenzdefinition für beide.
Resistenzen in der (Neo)Adjuvanz
Zum Zeitpunkt der Manuskriptveröffentlichung waren noch keine Immuntherapiekombinationen für die Adjuvanz zugelassen. Laut den Wissenschaftler:innen sind zwei Therapiezyklen notwendig, um eine Resistenz im adjuvanten Setting zu definieren.
- primäre Resistenz: Rezidiv ≤ 12 Wochen nach Applikation der letzten Dosis (andernfalls: nicht bestimmbarer Resistenzphänotyp)
Konfirmatorische Biopsien werden empfohlen, um zu bestätigen, dass es sich um ein Rezidiv derselben Erkrankung handelt – insbesondere dann, wenn der Rückfall mehr als sechs Monate nach der primären Resektion auftritt.
Für die Neoadjuvanz gilt folgender Algorithmus: Wurde
- eine neoadjuvante Immunkombination appliziert,
- erreichte der/die Erkrankte damit ein majores pathologisches Ansprechen,
- wurde die neoadjuvante Behandlung daraufhin in der Adjuvanz fortgeführt und
- erlitt der/die Betroffene ein Rezidiv weniger als sechs Monate nach Therapiebeginn,
so liegt eine primäre Resistenz vor. Im Falle eines Rezidivs > sechs Monate nach Behandlungsbeginn besteht eine sekundäre Resistenz.
Wird das neoadjuvante Regime hingegen nicht in der Adjuvanz fortgesetzt, so gilt:
- Rezidiv ≤ 12 Wochen nach Therapieende: primäre Resistenz
- Rezidiv > 12 Wochen nach Behandlungsende: Resistenz nicht bestimmbarer Resistenzphänotyp
Ein Blick in die Zukunft
In zukünftigen prospektiven Studien sollte die Gültigkeit der Definitionen geprüft werden, fordern die Forschenden. Auch müsse man Daten zur Prognose nach einer Rechallenge sammeln und die Bedeutung der verschiedenen Resistenztypen für das Outcome evaluieren. In Studien, in denen eine Behandlung in späteren Linien untersucht wird, sollten Patient:innen je nach Resistenzphänotyp getrennt eingeschlossen werden. So würden sich effektive Salvage-Therapien nach dualer CPI identifizieren lassen.
Resistenzen nach Therapiestopp
Im Falle eines Therapiestopps seien zunächst die Ursachen zu evaluieren, schreiben die Forschenden. Erfolgte der Abbruch oder die Unterbrechung aufgrund von Toxizitäten und erleidet der/die Patient:in daraufhin ein Rezidiv oder wächst der Tumor, so gilt dies nicht als Resistenz.
Wurde die Behandlung aus anderen Gründen beendet, so hängt die Definition der Resistenz vom Timing der Progression ab:
- kontinuierliche Applikation der CPI und Tumorwachstum ≤ 12 Wochen nach der letzten Dosis: primäre Resistenz gegenüber der Kombination
- kontinuierliche Applikation der CPI und Tumorwachstum > 12 Wochen nach der letzten Dosis: sekundäre Resistenz gegenüber der Kombination
- Induktionsregime (d.h. eine Substanz wurde nur für eine bestimmte Zyklenzahl gegeben) und Tumorwachstum ≤ 12 Wochen nach der letzten Dosis: primäre Resistenz gegenüber der Substanz, die fortgeführt wurde
- Induktionsregime und Tumorwachstum > 12 Wochen nach der letzten Dosis: Evaluierung nach Rechallenge nötig
Fazit
Da immer mehr Krebskranke Immuntherapie-Kombinationen erhalten, seien klare und klinisch relevante Resistenzdefinitionen für die zukünftige Medikamentenentwicklung unabdingbar, resümieren die Autor:innen. Bedeutsam seien sie u.a. auch, um sinnlose Therapien und unnötige Toxizitäten zu vermeiden.
Quelle:
Kluger H et al. J Immunother Cancer 2023; 11: e005921; DOI: 10.1136/jitc-2022-005921
