Lungenkrebs Von alternativen Targets bis zu Tumorvakzinen
Neue Checkpoints wie TIGIT und LAG3 fördern die Entwicklung von Immuntherapien für NSCLC-Patient:innen.
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Beim NSCLC werden Immuntherapien aktuell fast ausschließlich von der PD(-L)1-Inhibition als „The one and only“-Strategie und ihrem „kleinen Bruder“, der CTLA4-Hemmung, getragen, sagte Prof. Dr. Martin Reck, LungenClinic Großhansdorf.1 Es gebe aber Konzepte jenseits von bzw. ergänzend zu PD1, die vielfach jedoch noch nicht den Schritt in die klinische Routine gefunden hätten.
Abgesehen vom Fehlen geeigneter Biomarker sieht Prof. Reck die mangelnde Aktivität einiger Substanzen als Monotherapie als ausschlaggebend für den bisher bescheidenen Erfolg neuer Immuntherapien. In vielen Fällen sei eine Kombination mit Anti-PD(-L)1-Strategien erforderlich. Ermutigend seien aber Konzepte, die TIGIT und LAG3 als Zielstrukturen adressieren.
In der Phase-2-Studie GALAXIES Lung201 wurden mit dem TIGIT-Inhibitor Belrestotug und dem PD1-Hemmer Dostarlimab beim fortgeschrittenen NSCLC (PD-L1 ≥ 50 %) Ansprechraten von rund 65 % erreicht. Die Kombination aus dem LAG3-Hemmer Relatlimab und dem PD1-Inhibitor Nivolumab, erfolgreich beim Melanom, wird jetzt auch in Studien mit NSCLC-Patient:innen geprüft. In RELATIVITY 104 wurde mit der Kombination ein verlängertes PFS gegenüber Nivolumab erreicht, allerdings nur in der Gruppe der Erkrankten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1 %, so Prof. Reck. Inzwischen würden mit Eftilagimod alpha auch lösliches LAG-3 in Kombination mit Pembrolizumab sowie andere gegen LAG3 gerichtete Substanzen klinisch geprüft – darunter bispezifische Antikörper.
Der Einsatz von CAR-T-Zellen bei soliden Krebsarten ist schwieriger als bei hämatologischen Malignomen. Dennoch gibt es Erfolge, wenn Limitationen durch speziell designte CAR-T-Zellen umschifft werden, berichtete Dr. Ben Creelan, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute - Magnolia Campus, Tampa. So werden CAR-T-Zellen etwa mit IL-15 oder TGFb „bewaffnet“, um eine stärkere Wirkung zu erzielen. Erfolg versprechende Targets seien GPC3 für Plattenepithel-NSCLC und DLL3 für neuroendokrine Lungentumoren. Klassische Antigene wie Mesothelin oder EGFR seien ebenfalls interessant, sofern sie mehrgleisig angesteuert würden.
Quelle:
Creelan B et al. European Lung Cancer Congress 2025; Vortrag „Cellular therapies: The future?“
Neoantigene durch Tumorvakzinen adressieren
„Neoantige sind Rohdiamanten“, sagte Dr. Melissa L. Johnson, Sarah Cannon Research Institute-Cancer Centre, Nashville.2 Die Entdeckung dieser von Tumoren gebildeten patient:innen- und krebsspezifischen Antigene habe aktuelle Erfolge der Tumorvakzinierung erst möglich gemacht. Die Vakzinen werden mittels verschiedener Plattformen evaluiert – zell-, virus-, peptid- oder RNA- bzw. DNA-basiert. Vielversprechende Daten liegen laut Dr. Johnson vor allem für die RNA-basierte personalisierte Tumorvakzinierung vor, speziell für mRNA4157/V940 und Autogene-Cevumeran.
Auch bispezifische Antikörper und bispezifische T-Zell-Engager werden laut Prof. Dr. Dr. Solange Peters, Universität von Lausanne, bei Lungenkrebs geprüft, oft nach vorheriger Checkpoint-Inhibition.3 Sie sollen die Tumorimmunogenität erhöhen, die T-Zellfunktion und -infiltration verbessern und die Immunantwort in immunsuppressiver Tumormikroumgebung verbessern.
Es sei möglich, zwei krebsassoziierte Antigene zu adressieren, um die Tumorselektivität zu verbessern und zwei Signalwege anzugehen. Als weitere in Entwicklung befindliche Strategie nannte Prof. Peters NK-Zell-Engager, die an NK- anstelle von T-Zellen binden. Inzwischen seien trispezifische NK-Engager verfügbar, die an ein Tumorantigen (z. B. HER2, EGFR, CD33, BCMA) und zwei Targets auf NK-Zellen binden (CD16a und NKG2D). Damit lasse sich eine besonders starke NK-Aktivierung erreichen.
Als „Gamechanger“ beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) im Stadium Extensive Disease bezeichnete Prof. Peters die Substanz Tarlatamab. Sie bindet an DLL3, das von 90 % der SCLC überexprimiert wird, und an CD3 auf T-Zellen. Bei vorbehandelten Erkrankten sei eine gute Antitumoraktivität und ein anhaltendes Ansprechen erreicht worden. Geprüft werde die Substanz auch als Erstlinien-Erhaltungstherapie zusammen mit einem PD-L1-Inhibitor oder als Konsolidierung nach Radiochemotherapie.
Quellen:
1. Reck M et al. European Lung Cancer Congress 2025; Vortrag „New actionable immune checkpoints“
2. Johnson ML et al. European Lung Cancer Congress 2025; Vortrag „Vaccines: How and when?“
3. Peters S et al. European Lung Cancer Congress 2025; Vortrag „Bispecifics and T cell engagers: Fighting against immune desert“
