„Nicht alle Biomarker, die in späteren Krankheitsstadien für die Immuntherapie funktionieren, sind auch in frühen Erkrankungsstadien für das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren prädiktiv“, konstatierte Prof. Dr. ­Carsten ­Denkert, Universitätsklinikum Gießen und Marburg.¹ Das gilt auch für die neoadjuvante Therapie eines frühen TNBC. Hier kann die PD-L1-Expression das Ansprechen nicht vorhersagen. Für das pathologische Assessment empfehle man daher vor der Neoadjuvanz keine Bestimmung der PD-L1-Expression, erklärte Prof. ­Denkert. 

Tumorinfiltrierende Lymphozyten als Biomarker

Außerdem bereits State of the Art beim frühen TNBC: die Rolle der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) als Biomarker. Diese sind einerseits prädiktiv für das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie und stellen zum anderen einen prognostischen Biomarker nach neoadjuvanter Zytostatikagabe dar. Aber auch ohne Chemotherapie funktioniere die Anzahl der TILs als prognostischer Marker, so Prof. ­Denkert und konstatierte: „Patientinnen mit vielen TILs haben eine gute Prognose.“ Er verwies auf die Daten einer niederländischen Registerstudie, in der Chemotherapie-naive junge Personen mit frühem TNBC (N0) eine sehr gute Langzeitprognose hatten, wenn sie eine hohe Anzahl stromaler TILs (sTILs) aufwiesen.

Biomarker für eine neoadjuvante Immuntherapie beim frühen TNBC zu identifizieren, sei aus verschiedenen Gründen schwierig, so Prof. ­Denkert. Das Immunsystem sei hoch dynamisch, eine einzige Messung von PD-L1 oder TILs vor Behandlungsbeginn könnte daher nicht ausreichend sein. Außerdem bestünden die Regime meist aus Kombinationen, die Zuordnung von Effekten sei somit schwierig. Auch die heterogene Mikroumgebung von Tumoren stelle eine Herausforderung dar.

In der metastasierten Situation identifizierten Forschende vor Kurzem in einer exploratorischen Analyse neben der PD-L1-Expression vier weitere prädiktive Biomarker. So waren CD8-Dichte, Anzahl der sTILs, Tumormutationslast und Expression von T-Zell-Genen mit einem verbesserten Outcome unter Pembrolizumab-Monotherapie assoziiert.

Erkenntnisse aus der GeparNuevo-Studie

Die Phase-2-Studie GeparNuevo, in der die Ergänzung einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Durvalumab beim frühen, unbehandelten TNBC untersucht wurde, lieferte eine Reihe von Daten zu dieser Fragestellung. Zum einen verdeutlichten die Ergebnisse, dass in beiden Armen eine hohe Anzahl an sTILs mit dem Erreichen einer pCR assoziiert war.² Außerdem ergab eine Analyse, dass sowohl die Tumormutationslast als auch ein vorabdefiniertes Immun-Genexpressionsprofil prädiktiv für das Erreichen einer pCR unter der neoadjuvanten Chemoimmuntherapie waren. „Dies traf allerdings auch für den Vergleichsarm mit alleiniger Chemotherapie zu. Diese beiden Biomarker sind also auch nicht spezifisch für die Immuntherapie mit Durvalumab“, ergänzte Prof. ­Denkert.

Wie der Referent berichtete, wurden im Rahmen der GeparNuevo-Studie auch die behandlungsinduzierten Alterationen von Genen und Signalwegen mit der Fragestellung untersucht, welche Gene und Pathways von Durvalumab reguliert werden und welche von der Kombination aus Chemotherapie und CPI. „Die eine Dosis von Durvalumab vor der Chemoimmuntherapie führte zu einer Änderung der Expression vieler Immungene“, berichtete Prof. ­Denkert. Ein Anstieg war zum Beispiel für CD274 zu verzeichnen, das für PD-L1 kodiert. Dies zeige, warum prätherapeutisch gemessenes PD-L1 keinen guten Biomarker darstellt, da es so schnell – mit nur einer Dosis des CPI – induzierbar war, so der Referent weiter. Insgesamt wurde in der Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) nach der Einmalgabe von Durvalumab ein Anstieg von Immungenen und ein Rückgang von Proliferationsgenen beobachtet.