Auf die Mutation kommt es an

Veränderungen im IDH2-Gen zählen zu den häufigsten genetischen Aberrationen der akuten myeloischen Leukämie: Bis zu 20 % der Erkrankten weisen eine solche Alteration auf. Am häufigsten sind R140Q- und R172K-Punktmutationen. Diese führen zur Akkumulation des Onko-Metaboliten 2-Hydroxyglutarat, aus dem sich wiederum eine DNA- und Histonhypermethylierung sowie eine blockierte zelluläre Differenzierung ergibt.

Die Therapie mit Enasidenib, einem oralen Inhibitor der mutierten IDH2, konnte in der Intention-to-treat-Analyse der Phase-3-Studie IDHENTIFY das Gesamtüberleben älterer Personen mit rezidivierter oder refraktärer AML und IDH2-Mutationen nicht günstig beeinflussen. Allerdings gab es einen Trend für ein verbessertes OS bei Patient:innen mit R172-Alterationen. Forschende  um Dr. Dr. Stéphane de Botton vom Institut Gustave Roussy in Villejuif arbeiteten die Zusammenhänge nun genauer heraus.

Rund zwei Drittel tragen R140-Mutationen

In der Studie hatten 319 Betroffene im Alter von ≥ 60 Jahren mit AML und IDH2-Mutationen randomisiert entweder 100 mg/d Enasidenib oder ein konventionelles Salvage-Protokoll  – Azacitidin, intermediär/niedrig dosiertes Cytarabin oder eine Supportivbehandlung – erhalten. Die Teilnehmenden hatten bereits zwei oder drei Vortherapien hinter sich. 28 % wiesen eine R172-, die übrigen eine R140-Aberration auf. Bei Studienbeginn waren diese mit unterschiedlichen Mustern weiterer alterierter Gene assoziiert: Gleichzeitig mit R140 traten u.a. häufiger Veränderungen in SRSF2, FLT3 und RUNX1 auf, zusätzlich zu R172-Mutationen solche in den Genen DNMT3A und TP53.

In einer multivariaten Analyse führte die Enasidenib-Behandlung bei Vorliegen einer R172-Aberration mit 14,6 Monaten vs. 7,8 Monaten zu einem signifikant längeren medianen OS als die herkömmliche Therapie (Hazard Ratio [HR] 0,59; 95%-KI 0,35–0,98; p = 0,039). Die 1-Jahres-OS-Raten betrugen 62 % vs. 30 %. In der Gruppe mit R140-Mutationen hingegen erreichte das mediane OS in beiden Armen 5,7 Monate (HR 0,93; 95%-KI 0,70–1,24; p = 0,612) und die 1-Jahres-Raten 29 % bzw. 25 %.

Alterationen bedingen unterschiedliche Eigenschaften

Rezidivierte/refraktäre AML-Erkrankungen älterer Patient:innen mit R172- und R140-IDH2-Veränderungen unterscheiden sich demnach in zwei Aspekten: Zum einen hinsichtlich sowohl der Gesamtlast an verschiedenen Alterationen als auch des Musters an ko-mutierten Genen. Zum anderen konnte die Behandlung mit Enasidenib ausschließlich bei den Betroffenen mit R172-Mutationen das OS gegenüber einer konventionellen Salvage-Therapie in etwa verdoppeln.

Kongressbericht: 2022 ASCO Annual Meeting