Biologikum gescheitert – und jetzt?

Anti-IL-5R hatte die Patientin schon ausprobiert, was aber ebenso erfolglos geblieben war wie der nächste Versuch mit Anti-IgE. Schließlich schlug Anti-IL-4/13 an: „Die Patientin legte eine Superresponse hin, die wir so nicht erwartet hatten“, berichtete Dr. Milger-Kneidinger. Es gab einen beeindru­ckenden Zugewinn an Lungenfunktion von einem Liter FEV1 in vier Monaten. 

Hätte man das vorher wissen können? Eher nein, denn die Biomarker ließen eine gute Response auf alle drei Biologika erhoffen. 

Auch bei inakzeptablen Nebenwirkungen umstellen

Scheitert das erste Biologikum, lohnen auf jeden Fall Versuche mit einem zweiten oder dritten. Gleiches gilt bei inakzeptablen Nebenwirkungen, wie die Referentin anhand eines weiteren Patienten deutlich machte. Er sprach zwar sehr gut auf Dupilumab an, entwickelte aber eine Hypereosinophilie. Deshalb wurde er auf Benralizumab umgestellt, das zum Glück ebenso effektiv wirkte.

Auch wenn es keine direkten Vergleichsstudien gibt, kann man davon ausgehen, dass die verfügbaren Bio­logika hinsichtlich Symptomkontrolle, Reduktion der Ex­azerbationsrate, Absetzen der oralen Steroide (OCS) und Verbesserung der Lungenfunktion sich nicht viel nehmen. Das legt u.a. eine Analyse retrospektiver Daten aus mehreren deutschen Zentren nahe. Darin verglichen Münchener Kollegen drei Antikörper im Langzeitverlauf und konnten keine wesentlichen Unterschiede finden. Meis­tens liegen Ärzte mit ihrer initialen Auswahl richtig. Internationalen Registerdaten zufolge bleiben acht von zehn Patienten beim ersten Biologikum, je 10 % switchen oder hören ganz auf. 

Ein Problem lag bisher darin, dass es keine einheitlichen Kriterien dafür gab, was ein gutes Ansprechen ausmacht. Eine Arbeitsgruppe um Dr. Milger-Kneidinger hat deshalb BARS entwickelt, den Biologics Asthma Response Score. Als Maßstab zieht er Exazerbationen, Asthma Control Test und OCS-Gebrauch heran. 

BARS nach sechs und zwölf Monaten ermitteln

Ein Rückgang der jährlichen Ex­azerbationen um mindestens 75 %  ergibt zwei Punkte. Selbiges gilt für einen ACT-Anstieg um mindestens sechs Punkte oder um drei auf mindestens 20 Punkte. Auch wenn die oralen Kortikosteroide abgesetzt oder die Dosis wenigstens um 75 % reduziert werden konnte, bringt dies zwei Punkte für den Score. Null Punkte resultieren hingegen aus einem Rückgang der Exazerbationen um < 50 %, einem ACT-Anstieg um weniger als drei Punkte und einer OCS-Reduktion von < 50 %. Aus der BARS-Response, die nach sechs und zwölf Monaten beurteilt werden soll, leiten die Autoren die folgenden Empfehlungen für die Therapie ab:

• bei gutem Ansprechen fortführen

• bei mäßigem Ansprechen Möglichkeiten zur Optimierung prüfen oder auf erfolgversprechende Alternative umstellen

• bei ausbleibendem Ansprechen stoppen oder eventuell umstellen

Eine unzureichende Response sollte immer Anlass sein, die Diagnose, den Einfluss von Komorbiditäten bzw. Komedikation sowie die Adhärenz zu prüfen und nach Zeichen einer persistierenden Typ-2-Inflammation zu suchen (FeNO, Eosinophile in Blut oder Sputum). Anhand dieser Biomarker lässt sich auch ermessen, auf welches Biologikum sinnvollerweise umgestellt werden sollte, erklärte Dr. Milger-Kneidinger. Sind die Eos weiter hoch, kommen gegen IL-5 oder dessen Rezeptor gerichtete Antikörper infrage. Bei erhöhtem FeNO empfehlen sich Anti-IL-4/13 oder Anti-TSLP. 

Prof. Dr. ­Karl-Christian ­Bergmann, Charité – Universitätsmedizin Berlin, plädierte dafür, sich ein Beispiel an den Dermatologen zu nehmen und sich nicht mit halben Erfolgen zufriedenzugeben. „Wenn wir jemanden behandeln, soll alles richtig gut werden.“ Neben dem Biologikawechsel könnte man sich auch Gedanken über Dosisintervalle und Wirkstoffkonzentration machen, regte er an. In einer Masterarbeit an der Charité konnte eine Kollegin zeigen, dass die Wirksamkeit von Anti-IL-5R vom Körpergewicht abhängt und bei adipösen Patienten oft sehr viel geringer ausfällt als bei Normalgewichtigen. „Vielleicht müssen wir denen, die mehr Gewicht auf die Waage bringen, etwas mehr Benra geben“, so Prof. Bergmann. 

Biologika zu kombinieren ist eine weitere Option, die vor allem bei komplexen Krankheitsbildern infrage kommt, also z.B. bei hohen Eosinophilenzahlen und allergischer Polysensibilisierung. „Omalizumab schafft keine starke Eosinophilenhemmung, und Anti-IL-5-Antikörper reduzieren allergische Phänomene nicht oder jedenfalls nicht ausreichend“, konstatierte der Pneumologe. 

Kombinierte Biologikagabe scheint sicher zu sein

In der Praxis werden Strategien mit Biologikakombinationen seltenen Einzelfällen vorbehalten bleiben. Zwei Situationen sind für Prof. Bergmann erkennbar, in denen Anti-IL-5 als Add-on bei ausgeprägter Eosinophilie infrage kommt: bei primär allergischer Genese zusätzlich zu Omalizumab sowie bei primär nicht-allergischem Asthma als Zugabe zu Anti-IL-4/13 – dann als Kurzzeittherapie oder mit weiten Intervallen zwischen den Dosen (cave off label). Sicherheitsbedenken sind nach aktuellem Kenntnisstand wahrscheinlich überflüssig. Eine Fallsammlung aus Deutschland von Patienten mit schwerem Asthma, die aus anderer Indikation ein zweites Biologikum benötigen, zeigt jedenfalls keine relevanten Signale.

Quelle: Kongressbericht 63. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin

1. S2k-Leitlinie „Fachärztliche Diagnostik und Therapie von Asthma“, AWMF-Register-Nr. 020-009; www.awmf.org