DNA im Verdacht

Die Wirkung von Rituximab basiert unter anderem auf der Aktivierung natürlicher Killerzellen (NK), die sich gegen CD20-exprimierende Ziele richten. Ein Mechanismus, der auch als antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität bezeichnet wird. Die Abwehrfunktion der NK-Zellen wird unter anderem durch Killerzell-immunglobulinartige Rezeptoren (KIR) vermittelt, die mit HLA-Antigenen interagieren. Der KIR- und HLA-Genotyp könnte somit möglicherweise die Wirksamkeit von Rituximab beeinflussen. Forschende um Dr. ­Dominic Kaddu-Mulindwa, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, untersuchten dies in einer retrospektiven Analyse zweier großer deutscher Lymphomstudien.

In der Phase-3-Untersuchung RICOVER-60 hatten 61–80-jährige Personen mit aggressiven B-Zell-Lymphomen eine CHOP-Chemotherapie mit oder ohne Rituximab erhalten. 39 % von ihnen wiesen den KIR-Genotyp 2DS1 auf und 15 % waren homozygot für den HLA-Genotyp C2; beide Merkmale zusammen hatten 7 % der Teilnehmenden. In der CLL8-Studie, wurde CLL-Erkrankten Fludarabin und Cyclophosphamid mit bzw. ohne Rituximab verabreicht. Hier waren die Anteile der Genotypen ähnlich (38 %; 14 %; 5 %).

In den RICOVER-60-Daten fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorliegen beider Genotypen und einer schlechteren Prognose unter dem CD20-Antikörper. Teilnehmende des Rituximab-Arms, die sowohl KIR2DS1 als auch HLA-C2/C2 aufwiesen, schnitten deutlich schlechter ab als die übrigen Patienten. So betrugen die HRs

• 2,6 für das ereignisfreie Überleben (EFS; p = 0,0015),
• 2,7 für das PFS (p = 0,0013) und
• 2,8 für das OS (p = 0,0016).

In der Gruppe der Erkrankten, die nur CHOP erhalten hatten, war kein Unterschied erkennbar. Die Forschenden detektierten eine signifikante Interaktion zwischen dem KIR2DS1–HLA-C-Status und Rituximab (p = 0,018 für EFS und 0,034 für PFS). Im Gegensatz zur Gesamtpopulation profitierten diejenigen, die positiv für KIR2DS1 und homozygot für HLA-C2 waren, nicht von der zusätzlichen Antikörpergabe.

Prospektive Studien sollen den Effekt bestätigen

In der Population der CLL8-Studie, die als Bestätigungskohorte verwendet wurde, zeigten sich ähnliche Verhältnisse. Die Wissenschaftler konnten hier den KIR2DS1–HLA-C-Status als prädiktiven Marker für den Vorteil durch eine Rituximab-Therapie bestätigen.

Das Fazit der Autoren: Wenn sich diese Befunde in prospektiven Studien verifizieren lassen, könnte man damit Betroffene vorab identifizieren, die keinen Nutzen von Rituximab haben dürften. Bei ihnen wären dann alternative Behandlungsoptionen zu prüfen.

Quelle: Kaddu-Mulindwa D et al. Lancet Haematol 2022; 9: e133-142; DOI: 10.1016/S2352-3026(21)00369-0