Eine Frage der Applikationsform?

Phosphodiesterase­Inhibitoren greifen an verschiedenen Stellen in die pathophysiologischen Mechanismen von COPD und anderen Lungenerkrankungen ein. Allerdings führt die orale Verab­reichung bei einem Teil der Patienten zu systemischen Nebenwirkungen. Ihr Einsatz ist deshalb limiert, doch das könnte sich bald ändern.

Die Hemmung sowohl von PDE-3 als auch von PDE-4 ist für die Therapie verschiedener Lungen­erkrankungen interessant, erläuterte Dr. ­Zukfiya ­Syunyaeva, Expertin für Erwachsene mit zystischer Fibrose an der Klinik für Pädiatrie der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Die PDE-3-Inhibition führt primär zu einer Bronchodilatation, durch die PDE-4-Hemmung lassen sich Entzündung und Mukusproduktion zurückdrängen. Doch tolerieren viele Patienten die Therapie mit oralen PDE-Inhibitoren wie Roflumilast oder Theophyllin nicht. Meist entwickeln sie gastrointestinale Beschwerden und Gewichtsverlust, auch von relevanten psychischen und kardialen Nebenwirkungen wird berichtet. 

Pulverinhalator mit Tanimilast aktuell in der Testphase

Für Abhilfe soll nun der Wechsel der Applikationsform von oral auf inhalativ sorgen. Man hofft auf deutlich weniger systemische Nebenwirkungen und somit auf ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis, erklärte die Pneumologin. 

Einer der Kandidaten ist der selektive PDE-4-Hemmer Tanimilast (CHF6001), dessen Wirksamkeit und Sicherheit derzeit im Rahmen der beiden Phase-3-Studien ­PILASTER und PILLAR auf dem Prüfstand stehen. Eingeschlossen sind Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD und chronischer Bronchitis, die trotz Tripel­therapie unter Exazerbationen leiden. Zusätzlich zu ICS/LABA/LAMA erhalten sie zweimal täglich 800 µg bzw. 1.600 µg Tanimilast oder Placebo. In der PILLAR-Studie bekommen Patienten zuzüglich zu der höheren Dosierung noch Roflumilast 500 µg/d. Die Anwendung von Tanimilast erfolgt via Pulverinhalator. Primärer Endpunkt ist in beiden Studien die Rate moderater bis schwerer Exazerbationen. Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Eine weitere Option bietet der duale PDE-3/4-Inhibitor Ensifen­trin. Der Wirkstoff aktiviert überdies die CFTR-Kanäle, was die muko­ziliäre Clearance verbessert und das Sputum verflüssigt. 

Einschlusskriterien bei älteren Studien unklar

Ältere Studien mit jeweils mehr als 400 COPD-Patienten konnten bei vierwöchiger Anwendung von Ensifentrin über einen Vernebler für unterschiedliche Dosierungen relevante Anstiege der FEV1 belegen, berichtete Dr. Syunyaeva. Allerdings benötigte ein Teil der Studienteilnehmer keinen Bronchodilatator, weshalb die Diagnose COPD im Nachhinein zu hinterfragen ist, so Dr. ­Syunyaeva.

Aktuell läuft die randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-­Studie ­ENHANCE-1. Sie schließt Patienten mit symptomatischer moderater bis schwerer COPD ein, deren FEV1 trotz bronchodilatativer und ggf. ICS-Therapie bei 30–70 % des Sollwerts liegt. Die Teilnehmer erhalten als Add-on vernebeltes Ensifentrin 2 x 3 mg/d über einen Zeitraum von 24 bzw. 48 Wochen. Der primäre Endpunkt der Studie, die Veränderung der FEV1, wurde dem Hersteller zufolge bereits nach Woche 12 erreicht: Gegenüber dem Ausgangswert war die FEV1 binnen zwölf Stunden postinhalativ im Schnitt um 87 ml gestiegen. Die morgendliche FEV1 hatte um 35 ml zugenommen. Dyspnoe und Lebensqualität waren gebessert, die Exazerbationsrate innerhalb von 24 Wochen um ein gutes Drittel gesunken. Unerwünschte Ereignisse traten nur in Einzelfällen auf.

Die Publikation der Daten steht noch aus, eine Zulassung in den USA wird für dieses Jahr angestrebt. Weitere Studien laufen aktuell für die Indikationen zystische Fibrose und Asthma sowie zur Anwendung von Ensifentrin über einen Pulver­inhalator oder als Dosier­aerosol.

Quelle: 63. Kongress der Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin