Erste Erfolge, doch offene Fragen bleiben

Klarzellige Karzinome und andere seltene gynäkologische Tumor­entitäten haben noch immer eine schlechte Prognose, mahnt Dr. ­Susana Banerjee, Institute of Cancer Research, London.¹ Präklinische Untersuchungen aus ihrem Labor hätten belegt, dass ATR-Inhibitoren selektiv Zellen mit ARID1A-Defekten abtöten können. Diese Veränderung trete bei 30–40 % der klarzelligen und endometrioiden Karzinome auf. Außerdem steigere die ATR-Hemmung die Zytotoxizität von PARP-Inhibitoren. 

Die Referentin präsentierte die Ergebnisse der ATARI-Studie* für die jeweils ersten 29 Patientinnen aus allen drei Kohorten: In dieser Erhebung wendeten die Forschenden den ATR-Inhibitor Ceralasertib gegen seltene gynäkologische Tumoren an. Teilnehmerinnen mit einem klarzelligen Karzinom und Verlust der ARID1A-Aktivität nahmen die Substanz als Monotherapie ein. Bei erhaltener Proteinfunktion wurde der ATR-Hemmstoff mit Olaparib kombiniert. Zusätzlich gab es eine Kohorte, die gynäkologische Tumoren anderer Histologien umfasste und unabhängig vom ARID1A-Status mit der Kombinationstherapie behandelt wurde. 

Unter der Ceralasertib-Monotherapie erreichten vier Patientinnen (14 %) eine objektiv bestätigte partielle Remission, insgesamt lag das PFS nach 16 Wochen bei 45 % (95%-KI 27–62). Das Ansprechen hielt median 24 Wochen an. In der zweiten Kohorte waren die Ansprechraten unter der Kombinationsbehandlung ähnlich, allerdings wirkte diese im Median nur 8 Wochen. 

Der Arm mit nicht-klarzelligen Tumoren erreichte als einziger das Ziel einer bestätigten OR bei sechs Erkrankten. Das PFS nach 16 Wochen betrug 54 % (95%-KI 35–70)und das Ansprechen hielt median 41 Wochen an. 

Beherrschbare Toxizität

Dr. Banerjee schätzt die Toxizität von Ceralasertib als beherrschbar ein. Nur 6 % aller Behandelten hätten die Therapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen. 

Abschließend betonte die Referentin, dies sei die erste Studie, in der die ATR-Inhibition spezifisch in nicht-serösen gynäkologischen Tumoren und unter Berücksichtigung des ­ARID1A-Status untersucht wurde. Ceralasertib habe allein und in Kombination mit Olaparib Zeichen klinischer Aktivität bei diesen seltenen Krebserkrankungen demonstriert. 

Prof. Dr. ­Jean-Emmanuel ­Kurtz, Universitätsklinikum Straßburg, diskutierte die Ergebnisse der ATARI-Studie kritischer.² In der Kohorte mit Ceralasertib-Monotherapie habe diese nicht ausgereicht, den angestrebten primären Endpunkt von sechs objektiv bestätigten Respondern zu erreichen. Einzelne Patientinnen hätten jedoch profitiert, 31 % seien länger als sechs Monate behandelt worden. Bei der Kombinationstherapie bleibe der HRD/BRCA-Status der Behandelten und das platinfreie Intervall unklar. Er bezweifelt, dass PARP-Inhibitoren einen zusätzlichen Nutzen in ­ARID1A-kompetenten Zellen mit intakter DNA-Reparatur bringen.

In der gemischten Kohorte nicht-klarzelliger Tumoren hätten sich alle Patientinnen mit Verlust der ­ARID1A-Funktion als Non-Responder erwiesen. Nach Ansicht des Diskutanten ergibt es wenig Sinn, hier weitere Teilnehmerinnen mit diesem Merkmal einzuschließen. Ergebnisse anderer Studien deuteten darauf hin, dass der Verlust dieser Proteinfunktion eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren vermittele.

„Ich denke, man beobachtete eine gewisse Wirksamkeit, wobei man über das Ausmaß des PFS-Vorteils und Ansprechens diskutieren kann“, schloss Prof. Kurtz. Allgemein sei es dringend notwendig, neue Behandlungsoptionen bei klarzelligen Karzinomen zu erschließen. 

* ENGOT/GYN1/NCRI ATARI trial

Quellen:
1. Banerjee S. ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023; Vortrag 34O
2. Kurtz JE. ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023; Diskussion zu Vortrag 34O 
ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023