Hoffnungsschimmer beim Kleinzeller

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) macht etwa 15 % aller Bronchialkarzinome aus. Bei unbehandelten Patienten führt die aggressive Erkrankung zwei bis vier Monate nach der Diagnose zum Tod. Eine Therapie kann das mediane Gesamtüberleben im frühen Stadium (limited disease, LS-SCLC) auf 16–24 Monate und bei fortgeschrittener Erkrankung (extensive disease, ES-SCLC) auf 6–12 Monate verlängern.

Zu den Behandlungsansätzen für Patienten mit limited disease gehören die systemische Therapie und die Radiatio, einschließlich der prophylaktischen Bestrahlung des Schädels. In seltenen Fällen kann eine chirurgische Resektion erwogen werden.

Kombinationen mit Platin etwa gleich wirksam

Systemisch kommt in erster Linie Etoposid mit Cisplatin oder alternativ Carboplatin zum Einsatz. Obwohl die erstgenannte Kombination bei LS-SCLC nach wie vor präferiert wird, zeigten sich in einer Metaanalyse von vier randomisierten klinischen Studien keine Unterschiede zu einem Therapieregime mit Carboplatin, berichten Prof. Dr. W. ­Jeffrey ­Petty von der Wake Forest School of Medicine in Winston-Salem und Dr. ­Luis ­Paz-Ares von der Universidad Complutense in Madrid. Ansprechraten, progressionsfreies und Gesamtüberleben waren annähernd gleich.

Auch bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ist eine platinbasierte Chemotherapie mit Etoposid erste Wahl. Eine zusätzliche konsolidierende Strahlentherapie verringert unter Umständen das Risiko eines intrathorakalen Rezidivs und fördert Immunreaktionen. 

Darüber hinaus kann die Chemotherapie durch eine Immuntherapie mit Atezolizumab oder Durvalumab ergänzt werden. Der Einsatz dieser Antikörper stellt eine Verlängerung des Überlebens um zwei bis drei Monate in Aussicht. 

Obwohl die meisten Patienten mit SCLC zunächst auf eine erste Chemotherapie ansprechen, erleiden viele von ihnen nach Abschluss der Behandlung einen Rückfall. So sind nach zwei Jahren nur noch etwa 10 % von ihnen krankheitsfrei. Kommt es bereits weniger als drei Monate nach der Erstlinienbehandlung zum Rezidiv, gilt die Krankheit als therapieresistent oder refraktär. In diesen Fällen sollte die Therapiestrategie in Richtung Zweitlinie geändert werden. Patienten, die mehr als sechs Monate nach der Erstlinienbehandlung einen Rückfall erleiden, gelten dagegen als sensitiv und können erneut dasselbe Regime erhalten.

Bei einem Rückfall innerhalb von sechs Monaten empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Topotecan und Lurbinectedin als Zweitlinientherapien. Alternativ kann auf Irinotecan, Paclitaxel, Docetaxel, Temozolomid, Pembrolizumab, Vinorelbin, orales Etoposid, Gemcitabin, Bendamustin oder eine Kombination aus Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin zurückgegriffen werden.

Obwohl Pembrolizumab beim fortgeschrittenen SCLC als Erstlinientherapie keine signifikante Wirksamkeit zeigte, erwies es sich als wirksam bei rezidivierender Erkrankung. Die Autoren der aktuellen NCCN-Leitlinien empfehlen Pembrolizumab und Nivolumab als nachfolgende systemische Therapien der Kategorie 3 bei rezidiviertem SCLC.

Pipelines der Hersteller sind gut gefüllt

Zahlreiche Substanzen, die auf neuen Strategien oder Applikationsformen basieren, befüllen die Pipelines der Hersteller. So wird derzeit in einer Phase-3-Studie das Chemotherapeutikum Irinotecan in liposomaler Verpackung mit Topotecan bei Patienten verglichen, bei denen die platinbasierte Erstlinientherapie versagt hat. 

Darüber hinaus wurde Alisertib, ein selektiver Aurora-Kinase-A-Inhibitor, in Phase-2-Studien als Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel getestet. Einen weiteren interessanten Behandlungsansatz stellt die Hemmung der Poly­adenosin-Diphosphat-Ribose-Polymerase (PARP) dar. Derzeit werden mehrere dieser PARP-Inhibitoren, darunter Veliparib und Olaparib, untersucht. 

Ebenfalls vielversprechend scheint die Hemmung der Proteinkinase ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3-related) zu sein. So erzielte der ATR-Inhibitor Berzosertib in Kombination mit Topotecan in einer Proof-of-Concept-Studie ein Gesamtansprechen von 36 %. Bei Patienten mit platinresistentem SCLC wurde eine dauerhafte Tumorregression festgestellt. Weitere Hoffnungsträger zielen auf die Hemmung von Stoffwechselwegen, die für SCLC-Zellen typisch sind. 

Aktuelle Forschungsanstrengungen rund um den Kleinzeller konzentrieren sich zudem auf die Suche nach Biomarkern. Mit deren Hilfe hofft man, künftig das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen zu können. Ziel ist es, die Therapieerfolge zu steigern und dadurch das Überleben der Patienten mit SCLC zu verlängern.

Quelle: Petty WJ, Paz-Ares L. JAMA Oncol 2023; 9: 419-429; DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.5631