Huckepack zur Tumorzelle

Die Therapien, die auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2 abzielen, haben die Prognose für Frauen mit HER2+ Brustkrebs enorm verbessern können. Doch angesichts der allgegenwärtigen Risiken von Resistenzbildung und Hirnmetastasen ist der medizinische Bedarf an neuen und wirksameren Substanzen nach wie vor sehr groß, machte Professor Dr. Matthias Peipp vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein deutlich.

Zudem sinkt die Effektivität der verfügbaren Therapien mit jeder Behandlungslinie. Durch die Kombination verschiedener Ansätze lassen sich mit den bereits vorhandenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten heute schon einige der Limitationen überwinden, beschrieb der Onkologe. Es gebe aber immer Raum für Verbesserungen, z.B. in der Linkertechnologie oder durch effektivere Chemotherapeutika bei den Payloads.

Hohe Drug-Antibody-Ratio sichert Therapieerfolge

Ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der zweiten Generation ist Trastuzumab-Deruxtecan (Enhertu^®). Das Konstrukt besteht aus einem monoklonalen Antikörper gegen HER2, einem Payload-System mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan sowie einem tetrapeptidbasierten, spaltbaren Linker, erklärte Professor Dr. Rupert Bartsch von der Medizinischen Universität Wien.

An jeden einzelnen Antikörper sind ungefähr acht Wirkstoffmoleküle gebunden. Damit liegt die Drug-Antibody-Ratio des Arzneistoffs über der des älteren Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) mit einem Verhältnis von 3,5 zu 1. Wie der Referent beschrieb, bietet das neuartige Immunkonjugat folgende Vorteile:

• guten Bystander-Effekt
• anhaltende Wirksamkeit nach Progress unter T-DM1
• Aktivität in Tumoren mit niedriger HER2-Expression

Seine Effektivität hat Trastuzumab-Deruxtecan in DESTINY-Breast01 unter Beweis gestellt. In diese Phase-2-Studie waren 184 Frauen mit metastasierten HER2+ Tumoren eingeschlossen, die alle mit Trastuzumab und T-DM1 vorbehandelt waren. Nach der jüngsten Auswertung mit einem medianen Follow-up von 20,5 Monaten betrug die Rate des objektiven Ansprechens 61,4 % (95%-KI 54,0–68,5).

Als Drittlinie nun Teil der ESMO-Guidelines

Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 19,4 Monaten, das geschätzte Gesamtüberleben (OS) bei 24,6 Monaten (95%-KI 14,1–n.e. bzw. 95%-KI 32,1–n.e.). „Das sind einzigartige Überlebenszeiten“, hob Prof. Bartsch hervor.

Als schweres unerwünschtes Ereignis entwickelten 15,2 % der Patientinnen eine interstitielle Lungenerkrankung. Allerdings scheint kein Zusammenhang mit einer kumulativen Dosis des Medikaments zu bestehen, erläuterte der Referent.

Auf Grundlage der Studienergebnisse erfolgte im Januar die europaweite Zulassung des neuen Chemoimmunkonjugats. Inzwischen hat die ESMO die Substanz auch als Drittlinienoption in die aktuellen Advanced Breast Cancer Guidelines (ABC5) aufgenommen.

Quelle: Virtuelles Satellitensymposium „Next-generation antibody-drug conjugates: New hope for HER2“ im Rahmen der 17th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021; Veranstalter: Daiichi Sankyo und AstraZeneca