Ibrutinib bestätigt Langzeitwirksamkeit in CLL-Erstlinie, insbesondere bei Patienten mit Hochrisikogenetik

Im Fokus standen dabei unbehandelte Patienten mit Hochrisikogenetik – ein Kollektiv, in dem sich zeitlich begrenzte chemoimmuntherapeutische (CIT) Ansätze als weniger wirksam erwiesen haben gegenüber Patienten ohne Hochrisikogenetik.¹ Die jetzt vorgestellten Ergebnisse unterstreichen, dass eine kontinuierliche Ibrutinib-basierte Therapie^a sowohl bei CLLPatienten mit einer prognostisch ungünstigen Tumorgenetik^1-3 als auch ohne Vorliegen entsprechender genetischer Alterationen^1,2 in der Langzeitbehandlung hochwirksam war und gleichzeitig ein tolerierbares Verträglichkeitsprofil aufwies.^2,3 Ergänzt werden diese Ergebnisse durch umfassende Real-World-Daten.¹

Langzeit-PFS-Benefit von Ibrutinib bei therapeutisch relevanten Risikofaktoren in der CLL untersucht

In einer gepoolten Analyse der klinischen Langzeitdaten von RESONATE-2 und iLLUMINATE (n = 498) zeigte Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Obinutuzumab signifikante PFS- und ORR-Vorteile gegenüber Chlorambucil oder Chlorambucil kombiniert mit Obinutuzumab bei unbehandelten CLL-Patienten – und dies sowohl beim Vorliegen als auch bei Abwesenheit von therapierelevanten genetischen Alterationen. Gemäß der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zählen zu diesen Risikomarkern vor allem ein unmutierter IgHV-Status, TP53-Aberrationen sowie ein komplex aberranter Karyotyp.⁵

Unter Ibrutinib-basierter Therapie^b war in der gepoolten Analyse (medianes Follow-up: 49,1 Monate) die Gesamtansprechrate (ORR) bei prognostisch ungünstigem unmutiertem IgHV-Status (IgHVu) vergleichbar mit der ORR bei mutiertem IgHV-Status (IgHVm; 92% vs. 93%; p = 0,8639). Unter der gleichen Therapie^b betrug die ORR bei Patienten mit del(17p)/TP53mut 90% und bei denjenigen ohne diese Aberration^c 91% (p = 0,8591). Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) zeigte sich in diesen Subgruppen unabhängig vom Vorliegen der entsprechenden Hochrisikogenetik eine deutliche Risikoreduktion unter Ibrutinib-basierter Behandlung^b gegenüber dem Kontrollarm^d: Bei IgHVu und bei IgHVm um relativ 87% bzw. 80%, bei Vorliegen oder Abwesenheit von del(17p)/TP53mut um relativ 89% bzw. 74%.² Die hohe Langzeitwirksamkeit einer Ibrutinib-basierten Therapie^e speziell bei unbehandelten CLL-Hochrisikopatienten mit TP53-Aberrationen zeigte sich auch in einer gepoolten Analyse der Daten aus den vier klinischen Studien PCYC-1122e, RESONATE-2, iLLUMINATE und ECOG1912 (n = 89), sowie in einer Phase-2-Studie mit 27 Teilnehmern.^3,4 In der gepoolten Analyse waren mit einem medianen Follow-Up von 4 Jahren bzw. 50 Monaten noch 79% der Studienteilnehmer ohne Progress und die OS-Rate lag bei 88%.³ In der Phase-2-Studie mit medianem Follow-up von 61 Monaten waren nach 5 Jahren noch 66% der Teilnehmer progressionsfrei und 85% am Leben.⁴ Das mediane progressionsfreie Überleben und das mediane Gesamtüberleben waren unter Ibrutinib-basierter Therapief noch in keiner der beiden Studien zum Auswertungszeitpunkt erreicht worden.^3,4

In der gepoolten Analyse von RESONATE-2 und iLLUMINATE², sowie in der gepoolten Analyse von PCYC-1122e, RESONATE-2, iLLUMINATE und ECOG19123 erwies sich eine Ibrutinib-basierte Therapie^f zudem als tolerabel. Die Prävalenz unerwünschter Ereignisse (UE) vom Grad ≥3 nahm bei den meisten UE über die Zeit ab.^2,3

Umfangreiche Real-World-Daten unterstreichen Ergebnisse der gepoolten Analysen

Ergänzend zu den gepoolten Analysen wurden auf dem virtuellen ASH-Kongress 2020 die Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung der Krankenakten von 516 CLL-Patienten (mit Beginn der Erstlinientherapie zwischen Februar 2014 und Dezember 2016) vorgestellt.¹ Es handelt sich dabei um die bislang größte Real-World-Studie in den USA zum Wirksamkeitsvergleich zwischen zielgerichteten Therapien und CIT in der CLL-Erstlinienbehandlung von Hochrisikopatienten. 271 der 516 Patienten wiesen eine CLL-Hochrisikogenetik auf (IgHVu, del(17p)/TP53mut, del(11q) oder ein komplex aberranter Karyotyp). Von ihnen waren 175 Patienten mit Ibrutinib als Einzelsubstanz und 96 Patienten mit einer CIT (49% mit Bendamustin-Rituximab) in der Erstlinie behandelt worden.

Das mediane Follow-up im Hochrisikokollektiv betrug unter Ibrutinib 34 Monate, unter CIT 35,1 Monate. Die Analyseergebnisse zeigten, dass bei Hochrisikopatienten in kontinuierlicher Behandlung mit Ibrutinib der Zeitraum bis zur nächsten Behandlungslinie (TTNT) signifikant länger war als unter einer finiten CIT (HR 0,46 [95%-KI: 0,34-0,62]; p<0,01). Zudem zeigte auch diese Analyse von Real-World-Daten, dass die Wirksamkeit von Ibrutinib unabhängig von einer Hochrisikogenetik zu sein schien: Im Ibrutinib-Behandlungsarm war die TTNT zwischen dem Hochrisiko-Kollektiv und dem Kollektiv ohne hohes genetisches Risiko ähnlich (HR 2,2 [95%-KI: 0,96-4,96]; p=0,06).¹

1. Huang Q et al. ASH 2020, Oral Presentation #372
2. Burger JA et al. ASH 2020, Poster #2220
3. Allan JN et al. ASH 2020, Poster #2219
4. Sivina M et al. ASH 2020, Poster #2218
5. Onkopedia Leitlinie CLL, Stand September 2020, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html, letzter Zugriff: Januar 2021

a Behandlung mit Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Obinutuzumab oder in Kombination mit Rituximab
b Behandlung mit Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Obinutuzumab
c und Abwesenheit von del(11q)
d Behandlung mit Chlorambucil als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Obinutuzumab
e Behandlung mit Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Obinutuzumab oder in Kombination mit Rituximab
f Behandlung mit Ibrutinib als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Obinutuzumab oder in Kombination mit Rituximab