Konkurrenzkampf zweier BTK-Inhibitoren

Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des kleinzelligen B-Zell-Lymphoms (SLL) hat sich durch die Entwicklung effektiver Inhibitoren des B-Zellrezeptor-Signalweges verändert, konstatierte Professor Dr. ­Peter Hillmen vom St. James‘ University Hospital in Leeds. Ibrutinib, ein BTK*-Blocker der ersten Generation, ist heute aus der CLL-Therapie nicht mehr wegzudenken. Allerdings bindet er neben BTK an weitere Kinasen der TEC- und EGFR-Familie, was zu Off-Target-Toxizitäten führt.

Zanubrutinib gehört der nächsten Generation irreversibler BTK-Inhibitoren an: Die Substanz hemmt ihr Zielenzym anhaltend und potent, gleichzeitig werden Off-Target-Effekte minimiert. Aufgrund dieser Charakteristika gingen die Autoren der Phase-3-Studie ALPINE davon aus, dass die Behandlung mit Zanubrutinib ist als die mit Ibrutinib und weniger Toxizitäten verursacht, informierte der Referent.¹

Gesamtansprechrate als primären Endpunkt

Die Ärzte schlossen 652 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL/SLL ein, die zuvor bereits mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und eine in der Bildgebung messbare Lymphadenopathie aufwiesen. Ausschlusskriterien umfassten u.a. eine vorangegangene Behandlung mit BTK-Inhibitoren und die Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten. Die Teilnehmer erhielten 1:1 randomisiert entweder zweimal täglich 160 mg Zanubrutinib oder einmal am Tag 420 mg Ibrutinib. Die Forscher definierten die durch die Prüfärzte ermittelte Gesamtansprechrate (ORR) als primären Endpunkt. Sie planten eine Interimsanalyse rund zwölf Monate nach der Randomisierung von 415 Patienten.

Zu diesem Zeitpunkt war die ORR mit 78,3 % vs. 62,5 % im Prüfarm signifikant höher als in der Kontrolle (p = 0,0006). Eine komplette Remission erreichten 1,9 % vs. 1,4 % der Erkrankten, eine partielle Remission (PR) 76,3 % vs. 61,1 %. Die Rate an PR mit Lymphozytose betrug unter Zanubrutinib 10,1 % und in der Vergleichsgruppe 18,8 %, die an Stabilisierungen 8,2 % bzw. 13,5 %. Nach 12 Monaten lebten noch 94,9 % der im Prüfarm und 84 % der mit der Referenzsubstanz behandelten Personen ohne Progress. Der Unterschied entspricht einer Reduktion des Risikos für Progress oder Tod um 60 % (HR 0,40; p = 0,0007). Die 12-Monatsrate des Gesamtüberlebens unterschied sich mit 97,0 % vs. 92,7 % nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Derzeit werden noch 181 (87,4 %) Studienteilnehmer mit Zanubrutinib und 157 (75,5 %) mit Ibrutinib behandelt.

Therapieabbruch durch Nebenwirkungen im Prüfarm seltener

Zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen traten mit 7,8 % vs. 13 % im Prüfarm seltener auf als in der Kontrolle. 2,9 % vs. 3,9 % der Patienten entwickelten schwere Blutungen, 28,4 % vs. 21,7 % litten unter Neutropenien und 12,7 % vs. 17,9 % unter Infektionen vom mindestens Schweregrad 3. Eine signifikante Überlegenheit zugunsten von Zanubrutinib ergab sich für den wichtigsten sekundären Endpunkt Vorhofflimmern- und flattern: Die Nebenwirkung trat unter dem BTK-Hemmer der nächsten Generation mit 2,5 % vs. 10,1 % viermal seltener auf als im Ibrutinib-Arm (p = 0,0014). „Damit sprechen die ALPINE-Daten dafür, dass die selektivere, komplettere und anhaltende BTK-Inhibition eine stärkere Effektivität mit verbessertem Sicherheitsprofil ermöglicht“, resümierte Prof. Hillmen.

* Bruton-Tyrosinkinase

1. Hillmen P et al. EHA 2021; Abstract LB1900 & Presidential Symposium

Quelle: EHA2021 (virtuell)