CLL: Ibrutinib-Kombinationen vor allem in der Erstlinie erfolgversprechend

Keinen Vorteil gegenüber einer Ibrutinib-Monotherapie erbrachte die Kombination mit sechs Zyklen Rituximab in der Rezidiv- oder Hochrisikosituation. 206 Patienten mit einer rezidivierten CLL oder behandlungsnaive Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung erhielten randomisiert 420 mg Ibrutinib täglich alleine (n = 102) oder in Kombination mit Rituximab (375 mg/m2 wöchentlich im ersten Zyklus, danach monatlich in Zyklus 2–6; n = 104). Die Einnahme von Ibrutinib wurde fortgesetzt, solange es vertragen wurde, kein Progress auftrat oder bis zum Tod.

Die Kombination führte zwar rascher zu einer Remission und zu einer deutlicheren Reduktion von Zellresiduen, berichtete Professor Dr. Jan A. Burger vom MD Anderson Krebszentrum in Houston, ein Unterschied im progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) zeigte sich aber nicht, auch nicht in der Subgruppe von Patienten mit 17p-Deletion. Für Prof. Burger könnte die Kombination von Ibrutinib mit Rituximab v.a. dann eine Rolle spielen, wenn ein sehr schnelles Ansprechen vonnöten ist.

Kombination mit Chemo­immun­therapie in der Erstlinie

Die Kombination von Ibrutinib mit bis zu 6 Zyklen einer Standard-Immunchemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) ermöglichte bei jüngeren, therapienaiven CLL-Patienten in einer anderen Phase-II-Studie eine Rate an Freiheit von einer detektierbaren minimalen Resterkrankung (MRD) im Knochenmark von 83 %. „Das ist so hoch wie noch nie“, betonte Professor Dr. Matthew S. Davids vom Dana-Faber-Krebsinstitut in Boston.

Auch Patienten mit Hochrisiko-CLL erreichten hohe Raten einer MRD-Negativität. Das Ansprechen nahm nach der Chemoimmuntherapie mit der Zeit zu, was das Konzept der fortgeführten Erhaltungstherapie mit Ibrutinib unterstützt. Wichtig für die sichere Verabreichung sei, Ibrutinib eine Woche vor der FCR-Therapie zu beginnen, betonte Prof.. Davids. Aktuell ist nach median 21 Monaten kein Progress oder Todesfall bei den 35 Studienteilnehmern aufgetreten. Eine Expansionskohorte wird derzeit rekrutiert. Ziel ist zu klären, ob das Absetzen von Ibrutinib nach zwei Jahren Erhaltungstherapie möglich ist.

CD20-Antikörper-Alternative und weniger Chemotherapie

Einen anderen Anti-CD20-Antikörper setzte eine Forschergruppe im Rahmen einer Phase-II-Studie bei jungen, therapienaiven Patienten mit einer IGHV-mutierten CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation in Kombination mit Ibrutinib und FC ein: Obinutuzumab (iFCG). Ziel war, die Chemotherapie auf drei Zyklen zu beschränken und so die Kurz- und Langzeittoxizität der Therapie zu verringern. Wurde nach drei Zyklen iFCG eine Komplettremission mit MRD-Negativität erreicht, folgten noch drei Zyklen Ibrutinib plus Obinutuzumab und anschließend sechs Zyklen Ibrutinib. War nur ein partielles Ansprechen oder keine MRD-Negativität erreicht worden, erhielten die Patienten neun Zyklen Ibrutinib und Obinutuzumab. Bei MRD-Negativität nach zwölf Zyklen wurde die Therapie beendet, sonst mit Ibrutinib bis zum Progress fortgesetzt.

Wieder waren die MRD-Negativitätsraten nach den von Professor Dr. Nitin Jain, ebenfalls vom MD Anderson Krebszentrum in Houston, vorgestellten Zwischenergebnissen nach median 13,6 Monaten mit 87 % (28 von 32 Patienten) sehr hoch und das Ansprechen verbesserte sich nach Ende der Chemotherapie kontinuierlich weiter. 19 Patienten hatten nach 12 Monaten Ibrutinib abgesetzt und blieben nach median 5,5 Monaten bislang MRD-negativ.

In den drei iFCG-Zyklen kam es bei zwei Drittel der Patienten zu Neutropenien des Grads 3 und 4 – in der Studie war zunächst keine Neutropenie-Prophylaxe vorgesehen gewesen. „Seit wir die Prophylaxe machen, sind keine höhergradigen Neutropenien mehr aufgetreten“, sagte Prof. Jain. Die Studie wird weiter fortgesetzt.

Antikörper: ja – Chemo: (erst mal) nein

Eine weitere Phase-II-Studie verzichtete primär ganz auf die Chemotherapie und kombinierte Ibrutinib mit Obinutuzumab bei therapie­naiven, fitten CLL-Patienten. Nur wenn nach neun Monaten keine Komplettremission oder MRD-Negativität erreicht wurde, erfolgte eine Therapie mit iFCG. Wie Dr. Pierre Feugier, CHU Nancy, berichtete, wurden nach vorläufigen Ergebnissen auch hier MRD-Negativitätsraten von über 86 % erreicht. Allerdings hatten dazu doch fast alle Patienten vier Zyklen Immunochemotherapie benötigt, da sie auch bei Komplettansprechen auf Ibrutinib und Obinutuzumab häufig noch MRD-positiv waren.