IDH1- und IDH2-mutierte AML unterscheiden sich unter anderem in den Resistenzmechanismen

Etwa jede:r fünfte 5. AML-Erkrankte weist in den leukämischen Zellen Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase 1 oder 2 (IDH1/2) auf. Dies hat zur Folge, dass das im Citratzyklus entstandene α-Ketoglutarat zu 2-Hydroxyglutarat (2HG) reduziert wird. Letzteres fördert die De-Differenzierung und Transformation der myeloischen Zellen. Diesem Grundmechanismus versucht man, durch geeignete Substanzen entgegenzuwirken. Zugelassen bei der IDH-mutierten AML sind die IDH1-Inhibitoren Ivosidenib sowie Olutasidenib (nur USA), der IDH2-Hemmer Enasidenib (nur USA) sowie die hypomethylierende Substanz Azacitidin und der BCL-2-Inhibitor Venetoclax.

Wie Prof. Dr. Michael Heuser von der Universitätsmedizin Halle berichtete, wirkt Ivosidenib bei Patient:innen mit IDH1-mutierter AML hoch synergistisch mit Azacitidin und synergistisch mit Venetoclax. Für Enasidenib werde bei der IDH2-mutierten AML dagegen keine Synergie mit Azacitidin beobachtet. Auch die Kombination aus Enasidenib und Venetoclax führe in der Gruppe der Betroffenen mit rezidivierter/refraktärer IDH2-mutierter AML zu Überlebensraten, wie sie auch von einer Enasidenid-Monotherapie bekannt seien. All dies deutet für Prof. Heuser Unterschiede zwischen den beiden AML-Formen an.

IDH1-Mutationen und Therapieansätze

Tatsächlich hätten aktuelle Forschungsergebnisse ergeben, dass nur die mutierte IDH1, nicht aber die mutierte IDH2 die Degradation von Lipiden fördere und die Fettsäuresynthese hemme. Zudem sei nur die IDH1-mutierte AML von der oxidativen Phosphorylierung abhängig. Beide Prozesse seien unabhängig von 2HG. Diese Erkenntnisse eröffnen laut Prof. Heuser neue therapeutische Ansatzpunkte für die IDH1-mutierte Erkrankung. Derzeit würden Kombinationen aus IDH1-Inhibition mit Molidustat, einem Hemmer des Enzyms hypoxieinduzierbarer Faktor-Prolylhydroxylase, sowie mit anderen Inhibitoren von Metabolismus und Signalwegen (FLT3, RTK, PDGFR3) evaluiert.

Neue Erkenntnisse gebe es auch im Hinblick auf primäre und sekundäre Resistenzen, die bei IDH1- und IDH2-mutierten AML-Erkrankungen ähnlich häufig auftreten, aber teilweise auch auf unterschiedlichen, noch nicht komplett verstandenen Mechanismen beruhten. So sei die primäre und sekundäre Resistenz gegen Enasidenib häufig mit RAS-Mutationen assoziiert. Bei Resistenz gegenüber einem IDH1-Hemmer habe der Wechsel auf einen anderen IDH1-Inhibitor oder auf Azacitidin/Venetoclax eine gewisse Aktivität gezeigt, sagte Prof. Heuser. 

Quelle:
Heuser M. DGHO-Jahrestagung 2024; Vortrag V547