AML: Malignitätsverdächtige Klone auch bei geheilten Erkrankten

Heilung von Krebs gilt nach klassischer Definition als krankheitsfreies Überleben über mindestens fünf Jahre ohne Fortführung der Therapie. Bemüht man modernste Technik, gilt allerdings für einige vermeintlich von der AML geheilte Patient:innen „wer suchet der findet“, berichtete Prof. Dr. Gail J. Roboz vom Weill Medical College der Cornell-Universität in New York. Eine ultratiefe Duplex-Sequenzierung hatte bei 34 Patient:innen mit AML aus ihrer Klinik, die mehr als fünf und teilweise über elf Jahre in Remission waren, überraschend häufig beunruhigende Befunde ergeben.

Die diagnostischen Mutationen waren nach langer Remission gemäß den Ergebnissen der Sequenzierung häufig verschwunden, persistierten allerdings manchmal auf sehr niedrigem Niveau. Es wurden aber auch nach Jahren der Remission noch andere Mutationen in bekannten pathogenen Hotspots entdeckt, auch bei denjenigen, die eine Erhaltungstherapie bekommen hatten. So stellten die Forschenden bei fünf von sieben nicht-transplantierten AML-Patient:innen mit NPM1-Mutation bis zu zehn Jahre nach Diagnose neu Mutationen in den Genen IDH2, DNMT3A, NRAS, KRAS und/oder TP53 fest. Eine dieser fünf Personen hatte zu zwei Zeitpunkten während der Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin detektierbare Mutationen von DNMT3A und TP53.

Langzeitbeobachtung bei AML

Die klinische Bedeutung dieser in der ultratiefen Sequenzierung auf sehr niedrigem Niveau entdeckten Mutationen bei Erkrankten in langjähriger Remission bleibt laut der Referentin ungewiss. Die Ergebnisse belegten den Bedarf an Langzeitbeobachtungen, um mit den Betroffenen gemeinsam Entscheidungen über etwaige Maßnahmen treffen zu können. Aktuell ist nicht klar, ob die Befunde eine Therapie rechtfertigen oder die Behandlung eine Übertherapie darstellt. Im Verlauf bei Remission neu entdeckte FLT3-Alterationen hält Prof. Roboz für relevant und wahrscheinlich behandlungsbedürftig. Eine NPM1-Mutation auf stabil niedrigem Niveau in der PCR scheine nach aktuellem Stand dagegen nicht besorgniserregend. Auch ein veränderter Core Binding Factor auf stabil niedrigem Niveau könnte „ok“ sein. 

Insgesamt tendiert die Expertin auch bei MRD-Negativität nach Ende der Induktion und Konsolidierung stark zu einer Erhaltungstherapie, um die Chance auf eine anhaltende Krankheitsfreiheit zu erhöhen. Man könne nicht eindeutig abschätzen, wer geheilt werden könne und wer nicht. Für nicht-intensiv behandelte Patient:innen mit AML setze sie in der Regel die initiale Therapie fort, passe die Behandlung aber je nach auftretenden Zytopenien und Toxizität in Dosis und Frequenz an. 

Bei Erkrankten, die eine intensive Induktion erhalten haben, aber bei denen keine alloSCT geplant ist, plädierte Prof. Roboz für die Erhaltung mit oralem Azacitidin, wenn ein mittleres bis hohes Risiko nach der ELN-Klassifikation von 2022 vorliegt. Im Falle eines niedrigen Risikos könne man diese zumindest erwägen. Den nicht für die intensive Behandlung geeigneten Patient:innen mit interner Tandemduplikation von FLT3 bietet sie immer eine Erhaltungstherapie mit Quizartinib an. 

Nach intensiver Induktion mit darauffolgender alloSCT ist in der Klinik der Kollegin die anschließende FLT3-gerichtete Erhaltungstherapie gemäß der Art der Mutation Standard. Für Erkrankte ohne FLT3-Alteration in dieser Situation werden die erwarteten Ergebnisse der Studien AMADEUS und VIALE-T Auskunft über die optimale Strategie geben. 

Quelle:
Roboz GJ.  International Symposium Acute Leukemias XIX; Vortrag „Chasing MRD in AML: Does Giving Maintenance Mean Giving Up on Cure?“