Mit Ponatinib starten, mit Imatinib weiter behandeln

Ponatinib ist einer der potentesten ATP-kompetitiv bindenden TKI des BCR::ABL1-Fusionsproteins, erklärte Dr. Dr. Delphine Rea vom Hôpital Saint-Louis in Paris. Die EPIC-Studie zum Einsatz von Ponatinib in der Erstlinientherapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) in chronischer Phase wurde allerdings wegen der erhöhten kardiovaskulären Toxizität der Substanz vorzeitig abgebrochen. Es gab aber auch erste Hinweise auf ein sehr gutes molekulares Ansprechen, sagte Prof. Rea. 

Patient:innen, die nach Ponatinib einen anderen TKI erhalten hatten, wiesen teilweise einen sehr günstigen Verlauf mit einem anhaltenden Ansprechen auch unter Imatinib auf. Diejenigen mit anhaltender tiefer molekularer Remission konnten den Folge-TKI absetzen und sind teilweise schon lange in therapiefreier Remission (TFR). 

Deshalb prüften Forschende in der TIPI-Studie eine Induktions-Strategie mit Ponatinib (30 mg/Tag) über sechs Monate für ein möglichst rasches Erreichen einer tiefen molekularen Remission mit anschließender Umstellung auf eine Konsolidierungstherapie mit Imatinib (400 mg/Tag). Eingeschlossen wurden Personen mit neu diagnostizierter CML bis 65 Jahre ohne kardiovaskulären Erkrankungen außer einem kontrollierten Blutdruck. Bei einer mindestens zwei Jahre anhaltenden MR4,5 nach mindestens 36 Monaten Studiendauer ist eine Randomisierung  vorgesehen: In einem Arm setzen die Teilnehmenden die Behandlung ab, im anderen führten sie die Imatinib-Therapie fort. 

Prof. Rea stellte erste Ergebnisse nach median 18 Monaten Beobachtungsdauer vor. 89 % der Patient:innen hatten die sechsmonatige Ponatinib-Therapie zu diesem Zeitpunkt abgeschlossen, 81,5 % hatten im Anschluss bereits über 18 Monate Imatinib erhalten. 

Die ereignisfreie Überlebensrate in Monat 12 betrug 86 %. Drei Personen waren in diesem Zeitraum gestorben. Ursache waren ein plötzlicher Herztod, eine Blastenkrise in der Ponatinib-Phase und eine Blastenkrise nach Umstellung auf Imatinib. 

Mehr Nebenwirkungen 

Unter Ponatinib traten mehr auf den Wirkstoff zurückgeführte unerwünschte Ereignisse (UE) eines Grads 3–5 auf als unter Imatinib (81 % vs. 68 %). Im ersten Jahr der Konsolidierung mit Imatinib nahmen die schweren UE gegenüber der Induktionstherapie mit Ponatinib deutlich ab. Es traten nur drei kardiovaskuläre UE des Grads 3 (Hypertonie) unter Imatinib auf, zu arteriellen Verschlüssen oder Thrombosen kam es unter dem Erstgenerations-TKI nicht. 

Das in der Ponatinib-Phase schnell erreichte molekulare Ansprechen blieb unter der weiteren Therapie mit Imatinib erhalten und vertiefte sich mit der Zeit langsam weiter. Eine MMR wiesen 57 % der Behandelten nach sechs Monaten Ponatinib-Therapie auf, nach weiteren zwölf Monaten Imatinib waren es 72,5 %, berichtete Prof. Rea. Eine MR4 hatten nach sechs Monaten 30 % der Patient:innen erreicht, nach 18 Monaten 45 %. Eine MR4,5 wurde nach sechs Monaten Ponatinib bei 11% berichtet, in Monat 18 war der Anteil auf 21 % gestiegen. 

Ob sich dieser Trend in hohe TFR-Raten übersetzen wird, muss abgewartet werden. Ein anderer Effekt, den sich Prof. Rea von der Induktion mit Ponatinib versprach, ist nur zum Teil eingetreten: Das Debulking mit Ponatinib hat zwar meistens verhindert, dass Resistenzmutationen entstehen. Drei dieser Mutationen wurden aber dann doch festgestellt (1,7 %), in einem Fall handelte es sich um eine E255K-, in zwei um eine M244V-Alteration.

Quelle:
Rea D für Nicolini FE et al. 66th ASH Annual Meeting 2024, Abstract 478