Mit RAGE-Rezeptor Diabeteskomplikationen verhindern?

Das Problem für die Enstehung von Komplikationen ist unter anderem, was aus dem ineffektiven Abbau von Glukose entsteht: toxische Zwischenprodukte, die ihrerseits dysfunktionale Veränderungen an Oberflächen, Strukturen und Zellfunktionen auslösen, erklärte Professor Dr. Merlin Thomas, Universität Melbourne. RAGE (Receptor for Advanced Glycation End Products) ist ein Rezeptor mit einer hochvariablen Domäne, die viele Liganden binden kann. Außerdem können bestimmte Signalmoleküle RAGE indirekt aktivieren.

Laut Prof. Thomas bewirkt die Aktivierung von RAGE eine gesteigerte Entzündung, Proliferation und Fibrose. In Tierversuchen führte die Überexpression des Rezeptors zu schweren Schäden an den renalen Glomeruli, die Ausschaltung von RAGE dagegen verhinderte diabetische Nierenschäden. Diabetische Mäuse, denen der Rezeptor fehlte, entwickelten zudem trotz Hypertonie und Dyslipidämie beinahe keine Atherosklerose. „Fast der gesamte Effekt von Diabetes auf die Athero­sklerose scheint durch RAGE-Signale vermittelt zu sein“, sagte er.

Auch die diabetestypische verstärkte Freisetzung proinflammatorischer Zellen aus dem Knochenmark, die dann an das aktivierte Endothel binden, scheint ebenfalls über RAGE ausgelöst zu sein. Der RAGE-Knockout unterbindet dies nahezu komplett. Neben Komplikationen wie Nephropathie und Myokardinfarkt treibt RAGE über eine Forcierung der Betazelltoxizität und -apoptose auch den Typ-2-Diabetes selbst voran.

Wie also lässt sich der Rezeptor ausschalten – und was bringt das? Erste Versuche, glykierte Reaktionsprodukte mit löslichem RAGE abzufangen, bevor diese die zellulären Rezeptoren erreichen, datieren schon fast 20 Jahre zurück. Dadurch ließ sich die atherosklerotische Plaquebildung fast völlig unterdrücken. Eine von Liganden unabhängige Aktivierung des Rezeptors im Zell­inneren blieb dabei erhalten. Einzig Moleküle wie S391-RAGE, das nur den intrazellulären RAGE-Anteil nachbildet, verhinderten die Transaktivierung im Experiment. „Das könnte ein sehr wirksames Instrument ergeben, um diabetesbedingte Inflammation, Proliferation und Fibrose zu unterdrücken“, bemerkte Prof. Thomas.

Der Weg von diesen Labor- und Tierversuchen bis in die klinische Anwendung ist laut Referent aber noch weit.

Quelle: EASD 2020