Nach der ersten Orphan Drug werden weitere Ansätze zur Therapie der Friedreich-Ataxie erforscht

Die Friedreich-Ataxie (FRDA) zählt zu den häufigsten erblichen Ataxieformen und betrifft etwa einen von 40.000 Menschen. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, die pathologischen Veränderungen betreffen das FXN-Gen. Erste Zeichen manifestieren sich zwischen dem 10. und 15. Lebensjahr, das Symptomspektrum ist breit. Neben der klassischen Ataxie umfasst es den Verlust tiefer Sehnenreflexe, Myopathien, Spastiken, Dysarthrie und sensorische Störungen. Zudem verzeichnet man gehäuft Komorbiditäten wie Diabetes, Depression, Erkrankungen des Urogenitaltrakts oder eine Kardiomyopathie. 

Lange konnte man nur die Symptome behandeln

Nach im Mittel 11,5 Jahren benötigen die Betroffenen in der Regel einen Rollstuhl. Die Lebenserwartung liegt bei durchschnittlich 39 Jahren, schreibt ein Team um Varlli Scott vom Murdoch Children’s Research Institute in Parkville/Melbourne. 

Lange konnte man nur die Symptome behandeln, seit Kurzem steht für Betroffene ≥ 16 Jahre mit Omaveloxolon das erste spezifische Medikament zur Verfügung. Im Februar 2024 erhielt es die Zulassung durch die EU-Kommission. Omaveloxolon aktiviert den Nuclear Respiratory Factor 2, der Zellen dabei hilft, oxidativen Stress abzuwehren. Nrf-2 ist bei Patienten mit Friedreich-Ataxie vermindert. In der relevanten Zulassungsstudie besserten sich unter der Therape die neurologischen Funktionen signifikant.  

Derzeit werden verschiedene Therapieoptionen untersucht

Die Forschung läuft aber weiter auf Hochtouren und es gibt mehrere Strategien, die derzeit in Studien untersucht werden. Einige zielen wie Omaveloxolon darauf ab, den oxidativen Stress zu reduzieren und die Funktion der Mitochondrien zu verbessern. Dazu gehören Vatiquinone, MIB-626, Elamipretid und Resveratrol. Sie konnten teilweise in Phase-2-Studien bereits gute Ergebnisse erzielen.  

Das von der Friedreich-Ataxie betroffene FXN-Gen kodiert für das mitochondriale Protein Frataxin, das eine Rolle bei der Bildung von Eisen-Schwefel-Clustern, der Eisenhomöostase und der Sensitivität gegenüber oxidativem Stress spielt. Kandidaten wie Leriglitazon, Nomlabofusp, DT-216 bzw. DT-216P2, Dimethylfumarat oder Etravirin zielen auf frataxinkontrollierte Stoffwechselwege ab. Einige Erfolge konnte man bereits verzeichen: So erhöhten Nomlabofusp und DT-216 bei Betroffenen das Frataxinlevel. Weitere Arbeiten zur Sicherheit und Effizienz der Wirkstoffe sollen 2024 und 2025 abgeschlossen werden.

Vielversprechend sind auch gentherapeutische Ansätze, beispielsweise ein Gentransfer von FXN mittels adenoassoziierter Viren (AVV). So konnte man in einem Mausmodell, das die Neuropathophysiologie der Erkrankung nachahmte, damit die sensorische Ataxie komplett ausschalten. Zwei Studien zu diesen Ansätzen laufen derzeit. 

Zusammenfassend spricht das Autorenteam von „spannenden Zeiten“ in der Forschung zur Friedreich-Ataxie. Und vermutlich läuft es nach Abschluss aller laufenden Untersuchungen darauf hinaus, dass verschiedene Therapeutika miteinander kombiniert werden, um alle Ziele der Behandlung (Symptomlinderung, Progress verlangsamen, mitochondriale Funktion bessern und die Expression von Frataxin steigern) erreichen zu können.

Quelle: Scott V et al. CNS Drugs 2024; 38: 791-805; DOI: 10.1007/s40263-024-01113-z.