Navitoclax zusätzlich zu Ruxolitinib verdoppelt Milzansprechrate

Es besteht ein erheblicher Bedarf an Therapien, die den Krankheitsverlauf einer Myelofibrose (MF) verändern, erklärte Prof. Dr. ­Naveen ­Pemmaraju vom MD Anderson Cancer Center in Houston. Navitoclax ist ein Inhibitor der antiapoptotischen Proteine BCL-XL und BCL-2 und kann präklinischen Untersuchungen zufolge eine Ruxolitinib-Resistenz überwinden. Die Kombination von Navitoclax mit Ruxolitinib hatte in einer Phase-2-Studie eine relevante Anti-Tumor­aktivität bei Patient:innen demons­triert, die von Ruxolitinib allein nicht mehr profitierten. 

Prof. ­Pemmaraju präsentierte die primären Ergebnisse der Phase-3-Studie ­TRANSFORM-1, in der Forschende placebokontrolliert die Sicherheit und Wirksamkeit von Navitoclax plus Ruxolitinib untersuchten. Eingeschlossen waren Erwachsene mit MF, die bislang noch keinen JAK-Inhibitor erhalten hatten. Alle Teilnehmenden wiesen ein Intermediär-2- oder hohes Risiko auf sowie eine messbare Splenomegalie und MF-assoziierte Symptome. Randomisiert erhielten sie Ruxolitinib und entweder zusätzlich Navitoclax (n = 125) oder Placebo (n = 127). Die Therapie mit Navitoclax konnte direkt mit 200 mg einmal täglich starten oder es wurde nach einer anfänglichen Dosis von 100 mg auf diese Dosis auftitriert. Primärer Endpunkt war eine mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens in Woche 24 (SVR35W24). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten u.a. die Veränderung im Gesamtsymptomscore (TSS) nach dem Myelofibrosis Symptom Assessment Form (Version 4.0) in Woche 24 (TSSW24) und die SVR35 zu irgendeinem Zeitpunkt. Die Autor:innen führten die Primäranalyse nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,9 Monaten durch. 

Im Prüfarm verdoppelte sich die SVR35W24 mit 63,2 % vs. 31,5 % gegenüber der Kontrolle (p < 0,0001). Die SVR35-Raten zu irgendeinem Zeitpunkt erreichten 76,8 % vs. 41,7 % (p < 0,0001). Damit profitierten fast alle Patient:innen von Navitoclax zusätzlich zu Ruxolitinib. Die Zeit bis zum Milzansprechen wie auch die Dauer des Ansprechens war in beiden Gruppen ähnlich.

Trotz der deutlichen Milzvolumenreduktion ergab sich kein Vorteil der Kombination hinsichtlich des TSSW24. Der TSS nahm im Prüf­arm bis Woche 24 um 9,7 Punkte ab, in der Kontrolle um 11,1 Punkte. Prof. ­Pemmaraju meinte, dass Ruxolitinib die Symptome so gut verringert, dass eine weitere Reduktion schwierig zu erreichen ist. 

Die Kombination von Navitoclax und Ruxolitinib ging mit mehr unerwünschten Ereignissen (UE) als in der Kontrollgruppe einher. UE vom Grad 3 erlitten 85 % vs. 70 %. Da die Studie in der COVID-19-Pandemie durchgeführt worden war, bestanden die meisten ernsten UE aus Pneumonien im Zusammenhang mit dieser Infektion. Die häufigen Zytopenien konnten mit Dosismodifikationen weitgehend beherrscht werden, sagte Prof. ­Pemmaraju. Dennoch brachen in beiden Armen etwa ein Drittel der Patient:innen die Therapie ab – aufgrund von UE, aber auch auf eigenen Wunsch, wegen der Entscheidung des Behandelnden oder wegen eines Krankheitsprogresses. 

Insgesamt hält Prof. ­Pemmaraju die Kombination Navitoclax-Ruxolitinib für eine vielversprechende Option für MF-Erkrankte. Im weiteren Studienverlauf sind Analysen zum Gesamtüberleben und zum Ansprechen in Subgruppen sowie zu Biomarkern geplant.

Quelle: Pemmaraju N et al. 65th ASH Annual Meeting; Abstract 620