NSCLC: Verblüffende Resistenz-Mutationen

Bei der 52-jährigen Patientin mit NSCLC und ALK-Rearrangement hatte ein signifikantes Ansprechen auf den Erstlinien-ALK-Inhibitor Crizotinib 18 Monate angehalten, bis im CT vergrößerte abdominale Lymphknoten entdeckt wurden, so Kollegen vom Massachusetts General Hospital.

In einer Lymphknoten-Biopsie fand sich eine C1156Y-Mutation im ALK-Gen, die die Resistenz gegen Crizotinib verursacht hatte. Dieses wurde daraufhin abgesetzt und eine Therapie mit der Zweitgenerations-Substanz Ceritinib begonnen.

Weil der Tumor fünf Wochen später im CT progredient war, wurde ein experimenteller Inhibitor des Hitzschock-Proteins 90 getestet – leider ohne Effekt. Erst Carboplatin plus Pemetrexed brachten eine sechsmonatige Remission.

Nach erneutem Rezidiv wurde noch einmal ein – erfolgloser – Versuch mit Crizotinib unternommen. Die Patientin wurde nun in eine Phase-I-Studie mit dem Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib aufgenommen.

Beim ersten CT nach fünf Wochen hatte sich die Tumorlast um 41% reduziert. Diese Remission hielt etwa acht Monate an, bis sich die Lebersituation verschlechterte.

Schwer einzudämmender Progress in der Leber

Eine der resistenten Lebermetastasen wurde biopsiert, während Lorlatinib fortgesetzt wurde. Zwei Wochen später entwickelte die Patientin Nausea und Verdauungsstörungen. Lorlatinib wurde abgesetzt.

Nach nur drei Tage musste sie mit Nausea und abdominalen Schmerzen aufgenommen werden. Die Leberfunktion hatte sich verschlechtert und das CT ergab nahezu konfluente Lebermetastasen, Splenomegalie und Aszites.

Auch nach der Gabe niedrig-dosierten Vinorelbins verschlechterte sich der klinische Zustand. Dann wurden die molekularbiologischen Ergebnisse bekannt: Es fanden sich zwei ALK-Inhibitor-Resistenzmutationen.

Eine Analyse der ALK-Kinasedomäne ließ vermuten, dass die Kombination dieser zwei Mutationen die Kinase wieder sensibel für Crizotinib machen könnte. Tatsächlich verbesserte der TKI rasch Klinik und Leberfunktion.

Die Patientin konnte entlassen werden und CT-Aufnahmen zeigten ein Crizotinib-Ansprechen über fast sechs Monate.

Das Überraschende an dieser Kasuistik – in der die Patientin nacheinander drei Generationen ALK-Inhibitoren erhielt – ist die sukzessive Entstehung von zwei Mutationen, die mit einer Resistenz gegenüber der jeweils letzten Substanz verbunden waren.

In Kombination führten die Mutationen jedoch offenbar zu sterischen Verhältnissen in der Kinase-Domäne, die den Tumor wieder sensitiv gegenüber dem Erstgenerations-Inhibitor Crizotinib machten. Die doppelt mutierte Kinase wurde von Crizotinib sogar stärker gehemmt als der Wildtyp.

Nicht zuletzt verdeutlicht der Fall, wie sinnvoll Rebiopsien plus molekularbiologische Analysen sein können, um die Tumorevolution zu verfolgen und ggf. klinische Folgerungen abzuleiten.

Quelle: A. T. Shaw et al.; N Engl J Med 2015; DOI 10.1056/NEJMoa1508887