Parkinson: Trotz Flops blicken Forscher optimistisch in die Zukunft

Im Kontext der neuroprotektiven Therapieansätze ist es wichtig, atypische Parkinsonsyndrome einzubeziehen und nicht nur die Symptomatik zu betrachten, sondern auch die neuropathologische Ebene, betonte Professor Dr. Günter Höglinger, Neurologische Klinik der TU München. „Beim Parkinsonsyndrom haben wir es da vergleichsweise einfach, weil wir es anders als etwa bei der frontotemporalen Demenz nur mit zwei Proteinen zu tun haben:

• Alpha-Synuclein bei der idiopathischen Parkinsonerkrankung, der Multisystematrophie (MSA) und der Lewykörper-Erkrankung und
• Tau bei der progressiven supranukleären Parese (PSP) und der kortikobasalen Degeneration (CBD).“

Das bildet sich auch auf der genetischen Ebene ab, wo Polymorphismen für eben diese beiden Proteine als Risikofaktoren hervorstechen. Bei PSP und CBD findet sich übrigens keine Assoziation mit dem Synuclein-Gen SNCA, wohl aber mit dem Tau-Gen MAPT. Inzwischen konnten auch Aminosäuresequenzen in beiden Proteinen ermittelt werden, die Aggregation und Fibrillenbildung auslösen. Sie unterscheiden sich je nach neurodegenerativer Erkrankung. „Ich halte das für enorm wichtig, weil nicht nur die Proteine identifiziert sind, sondern auch Strukturen innerhalb dieser Proteine, gegen die sich Medikamente richten müssen“, so Prof. Höglinger.

Die Palette an Strategien, die in die Pathologie der Parkinsonsyndrome eingreifen sollen, ist mittlerweile recht unübersichtlich. In den Studien wird meist nicht die typische Parkinsonkrankheit untersucht, sondern die MSA als Modell benutzt. Denn hier gibt es keinen Therapiestandard, gegen den verglichen werden müsste, und die Krankheit schreitet so rasch fort, dass sich mit relativ kleinen Patientenzahlen und kurzer Laufzeit Effekte prüfen lassen.

Bereits in Phase-2-Studien mit Alpha-Synuclein als Zielstruktur getes­tet sind z.B. autologe mesenchymale Stammzellen als Quelle von Wachstumsfaktoren, Wirkstoffe, welche die Alpha-Synuclein-Aggregation hemmen sollen, Myeloperoxidasehemmer und antiglutamaterge Substanzen. Einige der Arbeiten sind zwar schon länger abgeschlossen, aber nicht publiziert. Vermutlich entsprechen die Resultate nicht den Hoffnungen. Einige gingen negativ aus, z.B. die mit Rasagilin und Riluzol. Nur die Stammzellstudie brachte ein positives Resultat, umfasste allerdings gerade mal 27 Patienten.

Ein gutes halbes Dutzend Studien läuft noch, u.a. die mit aktiver oder passiver Immunisierung gegen das Protein. In der Folge soll fehlgefaltetes extrazelluläres Alpha-Synuclein abgebaut und verhindert werden, dass sich gesunde Neuronen „anstecken“, indem sie pathologisches Alpha-Synuclein aufnehmen. Im Mausmodell hat das funktioniert und sogar zur klinischen Verbesserung geführt, berichtete Prof. Höglinger. Seine eigene Arbeits­gruppe beteiligt sich an der placebokontrollierten PASADENA-Studie mit dem Antikörper PRX002, an der 300 Patienten mit früher Parkinsonerkrankung teilnehmen sollen.

Die Synthese von Glucosylceramiden hemmen

Vom wissenschaftlichen Konzept her spannend findet Prof. Höglinger eine Studie, die darauf abzielt, die Synthese von Glucosylceramiden zu hemmen. Diese benötigen Glucocebrosidase (GBA) zum Abbau, und eine Mutation im GBA-Gen gilt als wichtigster genetischer Risikofaktor für sporadische, nicht-familiäre Parkinsonerkrankungen. Der genaue Mechanismus ist noch unklar, aber die GBA-Mutationen führen letztlich dazu, dass vermehrt Alpha-Synuclein aggregiert. Der Glucosylceramidsynthasehemmer GZ/SAR402671 nimmt dem Abbauprozess das Substrat, sodass sich weniger Glucosylceramide vor dem defekten Enzym stauen. „Ich habe gerade die Phase-1-Ergebnisse gesehen, und es gelingt tatsächlich, die Glucosylceramide um 75 % zu vermindern“, berichtete der Parkinsonforscher. Phase 2 ist kürzlich angelaufen.

Gemischte Ergebnisse beim Tau-Angriff

Auch an Tau-Therapien arbeiten diverse Forschungsgruppen. Geringe bis keine Erfolge verzeichneten Substanzen, die die Aggregation hemmen, Mikrotubuli stabilisieren oder Mitochrondienfunktionen verbessern sollten. „Es gibt jetzt aber auf der Basis unseres Krankheitsverständnisses einige attraktive Ansätze, beispielsweise mit Antisense-Oligonukleotiden oder mit Wirkstoffen, welche die Aggregationsneigung von Tau reduzieren“, so Prof. Höglinger. Andere Therapien haben zum Ziel, die Zell-Zell-Transmission von pathologischem Tau zu unterbinden oder den Abbau zu stimulieren. Derzeit am relevantesten dürften die Studien mit Antikörpern sein, die Tau extrazellulär abfangen sollen.

Etwa anderthalb Jahre dürfte es dauern, bis aussagekräftige Ergebnisse zu den aktuellen Alpha-Synuclein- und Tau-Ansätzen vorliegen. Prof. Höglinger sieht die Zukunft jedenfalls rosig: „Die Pipelines sind voller vielversprechender Substanzen.“

Quelle: Neurowoche 2018