Ponatinib plus Niedrigdosis-Chemo erfolgreich in Phase-3-Studie

Ponatinib gilt als vielversprechende Therapieoption bei der neu diagnostizierten Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph⁺) akuten lymphatischen Leukämie: Der Wirkstoff hemmt die BCR::ABL1-Tyrosinkinase inklusive aller auf Einzelmutationen zurückzuführenden Varianten wie T315I. Erworbene Resistenzen auf TKI der ersten und zweiten Generation sind nämlich für das hohe Rezidivrisiko der Leukämie ursächlich, erläutert Prof. Elias Jabbour vom MD Anderson Cancer Center in Houston. Im Rahmen der randomisierten PhALLCON-Studie, an der sich weltweit 77 Zentren beteiligten, verglichen er und weitere Forscher:innen Ponatinib und Imatinib als Frontline-Therapeutika.

An der Phase-3-Studie nahmen 245 Erwachsene im Alter zwischen 19 und 82 Jahren mit einer neu diagnostizierten Ph⁺ ALL teil. In die vorliegende Interimsanalyse zur Wirksamkeit flossen die Daten von 232 Personen mit p190- oder p210-dominanten Isoformen ein. 154 hatten zusätzlich zur Chemotherapie mit reduzierter Intensität Ponatinib, die übrigen 78 Imatinib erhalten. Nach Zyklus 20 hatte sich eine Ponatinib- bzw. Imatinib-Monotherapie angeschlossen. 

Den primären Endpunkt der Interimsanalyse bildete das Erreichen einer mindestens vier Wochen anhaltenden Komplettremission am Ende von Zyklus 3 (Blastenansprechen im Knochenmark mit hämatologischer Erholung) ohne minimale Resterkrankung. Die MRD-Negativität definierten die Forscher:innen dabei als ≤ 0,01 % BCR::ABL1IS (MR4), gemessen mittels RT-qPCR.

Ponatinib vs. Imatinib 

Im Ponatinib-Arm zeigte sich eine rund doppelt so hohe Ansprechrate (MRD-negative Komplettremission) wie im Imatinib-Arm (34,4 % vs. 16,7 %; Relatives Risiko 2,06; 95%-KI 1,19–3,56). Das molekulare Ansprechen war mit Ponatinib dauerhafter, wobei die mediane Zeit bis zum Verlust der MRD-Negativität in dieser Gruppe nicht erreicht wurde, gegenüber 20,9 Monaten mit Imatinib. Die Daten zum medianen ereignisfreien Überleben – dem sekundären Endpunkt – waren zum Analysezeitpunkt noch unvollständig. Dieses wurde beim Data-Cutoff-Date im Ponatinib-Arm nicht erreicht und betrug im Imatinib-Arm 29 Monate. 

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,1 Monaten nahmen 41,5 % der mit Ponatinib, aber nur 12,3 % der mit Imatinib behandelten Personen das Studienmedikament weiter ein. Der häufigste Grund für den Behandlungsstopp war in 30,5 % bzw. 37 % der Fälle eine HSCT. 7,3 % bzw. 25,9 % der Patient:innen beider Gruppen hatten den TKI aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgesetzt, und bei jeweils rund 12 % der Behandelten waren Nebenwirkungen der Grund für den Abbruch der Therapie. Von denjenigen, die ihr Studienmedikament nicht weiter einnahmen, erhielten Teilnehmende des Ponatinib-Arms seltener und später eine antineoplastische Folgetherapie im Vergleich zu denjenigen des Imatinib-Arms (35 % vs. 56,8 % bzw. nach median 32,4 Monaten vs. 11 Monaten). 

Bezüglich des Sicherheitsprofils unterschieden sich die beiden Kohorten nicht wesentlich. Angesichts dieser Studienergebnisse hält das Team um Prof. Jabbour Ponatinib für eine vielversprechende Frontline-Therapieoption in Kombination mit Chemotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph⁺ ALL. 

Quelle:
Jabbour E et al. JAMA 2024;DOI: 10.1001/jama.2024.4783