Probleme mit der ADH-Sekretion
Das SIADH ist durch Hyponatriämie gekennzeichnet.
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Typisch für das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) ist ein Ungleichgewicht im Flüssigkeitshaushalt mit einem Wasserüberschuss in Relation zu den Natrium- und Kaliumspiegeln. Im Urin fällt eine vermehrte Natriurese (> 30 mmol/l) in Kombination mit einem konzentrierten hypertonen Urin (> 100 mOsm/kg Wasser) auf. Zu den wichtigsten Ursachen des SIADH zählen Malignome, Medikamente, Lungenerkrankungen und zentralnervöse Störungen. Oft lässt sich aber kein Auslöser sicher festmachen, schreiben Dr. Horacio Androgué vom Houston Methodist Hospital und Dr. Nicolaos Madias von der Tufts University School of Medicine in Boston.
Unter den potentiell verantwortlichen Pharmaka dominieren Antidepressiva, besonders untergewichtigen älteren Frauen droht darunter ein SIADH. Das höchste Risiko bergen SSRI, das geringste Mirtazapin.
Wenn sich die Hyponatriämie nach Absetzen des verdächtigen Wirkstoffs zurückbildet, ist der Zusammenhang geklärt. Falls sich kein Hinweis auf die Genese der auch Schwartz-Bartter-Syndrom genannten Erkrankung ergibt, raten die Autoren zu einer kranialen und thorakalen Computertomografie. Bei negativem Befund kann man mit einer CT von Abdomen und Becken weiter nach der Ursache forschen.
Für die spezifische Therapie stehen verschiedene Optionen zur Verfügung. An erster Stelle steht die Reduktion der Flüssigkeitszufuhr. Diese Maßnahme ist sicher und einfach durchzuführen, aber in ihrer Wirkung begrenzt. Ein Harnvolumen unter 1,5 l/d oder eine Urinosmolalität über 500 mOsm/kg Wasser spricht für ein mangelndes Ansprechen.
Wann muss behandelt werden?
Im klinischen Alltag benötigen weniger als 5 % der Patienten mit SIADH eine sofortige Korrektur der Elektrolytstörung. In der Mehrzahl der Fälle geht es primär darum, den Auslöser zu beseitigen, also beispielsweise auslösende Medikamente abzusetzen oder eine Pneumonie zu heilen. Wenn dies gelingt, bildet sich die Elektrolytstörung innerhalb von Tagen zurück.
Patienten mit schweren Symptomen (Somnolenz, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Beschwerden) oder hohem Progressionsrisiko benötigen dagegen eine notfallmäßige Behandlung. Empfohlen wird die Applikation hypertoner Kochsalzlösung (3 %). Sie soll den Natriumspiegel innerhalb von ein bis zwei Stunden um 4–6 mmol/l anheben. Eine zu rasche Korrektur muss wegen der Gefahr einer osmotischen Demyelinisierung vermieden werden.
Reduktion von Flüssigkeit wirkt nur schwach und kurz
In einer randomisierten kontrollierten Studie mit SIADH-Patienten ohne beeinflussbaren Auslöser erreichte man durch eine Begrenzung der Flüssigkeitsaufnahme auf 1 l/d einen moderaten Anstieg des Serumnatriums. Allerdings kamen nur 17 % der Patienten am vierten Tag auf eine Erhöhung um ≥ 5 mmol/l/d, nach einem Monat waren es nur noch 4 %.
Ein anderer Ansatz ist die Steigerung der Kochsalz-, Harnstoff- oder Proteinzufuhr. Dazu mangelt es jedoch noch an randomisierten verblindeten Studien. In einer retrospektiven Arbeit zur chronischen SIADH erreichten Patienten mit Salztabletten (5 g/d) einen mittleren Anstieg des Serumnatriums um 5,2 mmol/l versus 3,1 mmol/l ohne die Substitution.
Häufig werden die Salztabletten mit einem Schleifendiuretikum (z.B. Furosemid) kombiniert. In einer randomisierten kontrollierten Studie verglich man diese Maßnahme plus stark reduzierte Flüssigkeitszufuhr mit der alleinigen Flüssigkeitsrestriktion. Das Ergebnis: Eine leichte Überlegenheit nach sieben Tagen, nicht aber nach vier Wochen. Außerdem stieg das Risiko für akute Niereninsuffizienz und Hypokaliämie.
Auch für die Anwendung von oralem Harnstoff (Urea) zusätzlich zur moderaten Flüssigkeitsrestriktion (1–1,5 g/l täglich) wurde in einer kleinen Studie eine Erhöhung der Natriumwerte ermittelt. Eine Steigerung der Proteinzufuhr auf 1 g/kgKG/d kann möglicherweise ebenfalls die Hyponatriämie korrigieren, Daten hierzu stehen aber noch aus.
Eine hohe Wirksamkeit hat Tolvaptan gezeigt, ein Vasopressin-2-Rezeptorantagonist. In einer Subgruppenanalyse mit 110 SIADH-Patienten aus zwei randomisierten Studien zur Hyponatriämie erzielte Tolvaptan einen stärkeren Anstieg des Serumnatriums als Placebo (8,1 mmol/l nach einem Monat). Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Durst und Mundtrockenheit, auch eine Überkorrektur des Natriumspiegels ist möglich. In einer offenen Verlängerung der genannten Arbeiten wurde eine Wirksamkeit über mehr als vier Jahre nachgewiesen. Die Autoren empfehlen Urea oder Tolvaptan für Patienten, die auf die Kombination von Salztabletten plus Furosemid nur unzureichend ansprechen.
Eventuell eignet sich auch der SGLT2-Hemmer Empagliflozin zur Therapie einer SIADH. Er steigert die osmotische Diurese über eine verstärkte Glukoseausscheidung. In einer randomisierten kontrollierten Studie führte die Kombination mit einer Flüssigkeitsbegrenzung (1 l/d) im Vergleich zur alleinigen Reduktion der Trinkmenge zu einem verstärkten Anstieg des Serumnatriumspiegels (10 vs. 7 mmol/l). Allerdings entwickelten zwei der 87 Patienten eine transiente renale Dysfunktion und bei einem fand man eine Überkorrektur.
Quelle: Androgué HJ, Madias NE. N Engl J Med 2023; 389: 1499-1509; DOI: 10.1056/NEJMcp2210411
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