RET-gerichtete Hemmer bringen Outcome-Benefit

Schon länger verfügbar für die Therapie von Patient:innen mit metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinomen sind die Multikinase-Inhibitoren Vandetanib und Cabozantinib. Warum genau diese? Sie haben u.a. eine nachgewiesene Anti-RET-Aktivität, erinnerte Prof. Dr. ­Christine Spitzweg, Comprehensive Cancer Center München. Bisher waren sie unabhängig vom RET-Status zugelassen. Anfang 2023 wurde allerdings die Anwendung von Vandetanib durch einen Rote-Hand-Brief auf RET-mutierte MTC begrenzt.

In einer noch nicht publizierten Auswertung der Zulassungsstudie sei die Wirksamkeit dieses TKI bei fehlender RET-Mutation verringert gewesen. Damit werde es noch wichtiger, früh auf diese Alteration zu testen. Nicht nur, weil RET-Mutationen eine unterschiedliche prognostische Relevanz haben, sondern weil der Nachweis schon in der TKI-Erstlinie gefordert wird, so die Referentin. Sie plädierte dafür, jede:n Patient:in mit MTC früh in der Humangenetik vorzustellen. Bei Vorliegen einer RET-Keimbahnmutation sei keine RET-Diagnostik im Tumor mehr notwendig. Allerdings riet Prof. Spitzweg dazu, eine Tes­tung des Tumorgewebes auf andere präzisionsmedizinisch bedeutsame Mutationen vorzunehmen, die selten ebenfalls vorkommen können.

Vielversprechende Ergebnisse für beide RET-Inhibitoren

Ein Kopf-an-Kopf-Rennen zweier spezifischer RET-Inhibitoren hat das Feld der RET-Hemmung bei MTC revolutioniert: Pralsetinib und Selpercatinib. Für beide liegen vielversprechende Ergebnisse aus Phase-1/2-Studien vor, die der Zulassung zugrunde liegen. Pralsetinib führte in der ARROW-Studie bei mit Vandetanib oder Cabozantinib als auch nicht systemisch vorbehandelten Patient:innen mit RET-mutierten MTC und anderen Schilddrüsenkarzinomen mit RET-Fusionen zu einer Gesamtansprechrate von 60–70 %, zu einem meist anhaltenden Ansprechen und bei fast allen Patient:innen zu einer Tumorvolumenreduktion. Dabei war das Nebenwirkungsspektrum im Vergleich zu Multi-TKI sehr günstig. Am häufigsten waren Leberwerterhöhungen, Obstipation und teilweise Hypertonie sowie Neutropenie und Anämie. Auf Basis der Studie wurde Pralsetinib in Europa zur Behandlung von RET-mutierten MTC zugelassen, allerdings nicht wie in den USA auch für Schilddrüsenkarzinome mit RET-Fusionen. 

Selpercatinib erreichte diese breitere Zulassung schneller und stoppte damit die Weiterentwicklung von Pralsetinib in dieser Indikation, berichtete Prof. Spitzweg. In der Phase-1/2-Studie LIBRETTO-001 mit vorbehandelten wie nicht vorbehandelten Patient:innen mit RET-mutiertem MTC und Vorbehandelten mit anderen Schilddrüsenkarzinomen mit RET-Fusion lag die ORR ähnlich wie unter Pralsetinib bei etwa 60–70 %. Das Ansprechen war ebenfalls häufig dauerhaft und das Nebenwirkungsspektrum günstig. Unter Selpercatinib waren am häufigsten Hypertonie, Diarrhö und Fatigue gefolgt von Leberwerterhöhungen. Nach einem Update der Studie zeigte sich ein weiter verbessertes Ansprechen bei nicht vorbehandelten vs. vorbehandelten Personen (ORR 81,0 % vs. 73,5 %; CR 15,5 % vs. 9,3 %). Daraufhin erfolgte die Zulassung auch für die Erstlinie. Aktuell wird in einer Phase-3-Studie Selpercatinib mit Cabozantinib oder Vandetanib direkt verglichen. 

Trotz des häufig lang anhaltenden Ansprechens entwickeln doch einige Patient:innen eine Resistenz gegen RET-Hemmer, ergänzte Prof. Spitzweg. Inhibitoren der nächsten Generation, die solche Resistenzen überwinden können, seien in Entwicklung.

Quelle:
Spitzweg C. 129. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin; Vortrag „Zielgerichtete Therapie beim medullären Schilddrüsenkarzinom“