SAPPHIRE verfehlt Endpunkte 

Die Checkpoint-Inhibitoren haben große Fortschritte in der Onkologie gebracht, aber bei den meisten Patient:innen kommt es irgendwann zur Entwicklung einer Resistenz, oft bedingt durch ein immunsuppressives Milieu im Tumor-Microenvironment. Sitravatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit sehr breitem Wirkspektrum – unter anderem gegen Axl, VEGFR, KIT, FLT3, DDR, TRKA, TRKB –, zeigt als Monotherapie Anti-Tumor-Wirkung. Es erhöht die PD-1-Inhibition durch die entsprechenden Antikörper, indem es der Immunsuppression im Tumor entgegenwirkt. 

Deshalb wurde Sitravatinib in der Phase-3-Studie SAPPHIRE bei 577 Patient:innen mit fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge ohne Treibermutation von EGFR, ROS1 oder ALK getestet, die auf einen Checkpoint-Inhibitor mit oder nach platinbasierter Chemotherapie vorübergehend angesprochen hatten.

Sitravatinib plus Nivolumab ohne Vorteil

Die Patient:innen erhielten, wie Prof. Dr. Hossein Borghaei, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, berichtete, entweder Sitravatinib plus Nivolumab oder eine Docetaxel-Monotherapie. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, und hier zeigte sich nach median 17,1 Monaten Nachbeobachtungsdauer kein signifikanter Vorteil für die verstärkte Immuntherapie: Die mediane Überlebensdauer lag unter Sitravatinib und Nivolumab bei 12,2 Monaten, unter der Chemotherapie bei 10,6 Monaten (HR 0,86; p = 0,144). 

Ähnlich waren die Resultate beim PFS (median 4,4 Monate vs. 5,4 Monate; HR 1,08; p = 0,452) und bei den Ansprechraten (15,6 % vs. 17,2 %; p = 0,597). Lediglich beim klinischen Nutzen (Remissionen plus Krankheitsstabilisierungen) zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Sitravatinib-Kombination mit 75,5 % vs. 64,5 % (p = 0,004).

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Immuntherapie-Kombination waren Diarrhö (56,2 %; 7,5 % Grad 3 oder höher), Nausea (31,3 %; 1,4 %), Appetitminderung (28,5 %; 1,8 %), Hypothyreoidismus (28,1 %; 0,4 %) und Fatigue (26,3 %; 6,8 %); unter Docetaxcel waren Diarrhö, Fatigue, Nausea und hämatologische Nebenwirkungen am häufigsten.

Diese Prüfung der Frage, ob Sitravatinib die erworbene Resis­tenz gegenüber Checkpoint-Inhibitoren überwinden kann, fällt damit erst einmal negativ aus, so Prof. ­Borghaei – zumindest beim fortgeschrittenen NSCLC.

Quelle:
Borghaei H et al. ESMO Congress 2023; LBA63