Therapie von Erwachsenen mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie

Die Therapieziele in der Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (5q-SMA) sind je nach Ausprägung der Erkrankung und dem Lebensalter der Patienten unterschiedlich. Die später einsetzende, adulte Form der SMA verläuft meist wesentlich langsamer als die früh einsetzende, infantile SMA, die unbehandelt potenziell lebensbedrohlich ist. Dennoch ist der Krankheitsverlauf auch bei jugendlichen und erwachsenen Patienten progredient und kann zu fortschreitenden, motorischen Defiziten führen. Ein wichtiges Ziel der Therapie bei älteren Patienten ist es daher, möglichst viele der vorhandenen motorischen Funktionen zu erhalten oder zu verbessern. Durch den Einsatz von Nusinersen (Spinraza^®) kann der Erkrankungsverlauf sowohl bei Säuglingen und Kleinkindern als auch bei Jugendlichen und Erwachsenen positiv beeinflusst werden, erläuterten Experten bei einem Symposium von Biogen beim 92. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.¹

Prof. Dr. Susann Petri, Hannover, PD Dr. med. Tim Hagenacker, Essen, sowie Prof. Dr. Thomas Meyer, Berlin, referierten über die Bedeutung der SMA-Diagnose im Erwachsenenalter und diskutierten die Behandlungsmöglichkeiten und aktuelle Erkenntnisse. Ausschlaggebend für einen Therapieerfolg bei erwachsenen Patienten ist vor allem die Schwere der motorischen Einschränkungen vor Therapiebeginn.² Bereits die Daten aus der Phase-II-Studie NURTURE stützten die Annahme, dass eine Therapie mit Nusinersen begonnen werden sollte, wenn noch möglichst viele motorische Fähigkeiten erhalten sind und kein irreversibler Verlust in der Motorik der Patienten stattgefunden hat.³ Eine frühzeitige Diagnose ist somit auch bei älteren Patienten von Bedeutung, denn auch bei ihnen kann die zunehmende Verschlechterung oder sogar der vollständige Verlust vorhandener motorischer Fähigkeiten die soziale Teilhabe und damit die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen.⁴

Adulte SMA: Schwerwiegender Verlauf trotz später einsetzender Symptomatik

Während sich die ersten Symptome einer SMA-Erkrankung bei besonders schwer betroffenen Patienten mit infantiler SMA (Erstsymptome im Alter von ≤ 6 Monaten) bereits kurz nach der Geburt äußern, gibt es bei der später einsetzenden, adulten Form der SMA (Erstsymptome im Alter von > 6 Monaten) abhängig von der Ausprägung der Erkrankung sehr unterschiedliche Symptome. Im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter können folgende Anzeichen auf eine Muskelschwäche hindeuten: Einschränkung der Gehfähigkeit, Schwierigkeiten die Arme zu heben, Probleme aufzustehen oder Treppen zu steigen. Weitere SMA-assoziierte Krankheitszeichen sind ein Tremor der Hände, Probleme beim Kauen und Schlucken, Fatigue und Skelettdeformierungen wie eine ausgeprägte Skoliose oder Hüftluxation. Am Ende drohen den Betroffenen neben zunehmender Bewegungsunfähigkeit auch eine massive Einschränkung der Atemmuskulatur oder sogar eine respiratorische Insuffizienz.^5,6

Klinische Praxis unterstreicht Stellenwert von Nusinersen

Die Erfahrungen aus der klinischen Praxis mit Nusinersen zeigen immer deutlicher auch den Nutzen bei adulten Patienten mit unterschiedlicher Erkrankungsdauer.² Auch im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter ist eine Stabilisierung oder sogar Verbesserung der motorischen Einschränkungen möglich. Dazu zählen bereits geringe motorische Fähigkeiten wie etwa die Beweglichkeit der Finger zur Bedienung eines Rollstuhls oder eines Smartphones.² Laut einer Untersuchung aus dem Jahr 2016 ist für die Betroffenen selbst eine Verzögerung oder eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufs ein wichtiger medizinischer Fortschritt, der schon zu einer Erhöhung der Lebensqualität führen kann.⁷

Steigerung der natürlichen Produktion von SMN-Protein durch Nusinersen

SMA wird durch einen genetisch bedingten Mangel an dem Protein SMN (Survival of Motor Neuron) hervorgerufen, das für das Fortbestehen der Motoneuronen essenziell ist.⁸ Der fortschreitende Verlust von Motoneuronen im Rückenmark sowie im Hirnstamm bedingt eine zunehmende Schwäche und Atrophie der proximalen Skelettmuskulatur.⁹ Der Spleißmodulator Nusinersen greift in die Transkription des SMN2-Gens ein und erhöht so die Synthese von funktionsfähigem SMN-Protein auf natürlichem Wege.¹⁰ Seine Wirkung ist dabei reversibel, sodass der Krankheitsverlauf von SMA-Patienten positiv beeinflusst werden kann, ohne dabei in das Erbgut einzugreifen oder es gentechnisch zu verändern.¹¹

Das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen ist die erste und bisher einzige zugelassene Genexpressions-modifizierende Therapie bei 5q-SMA in der Europäischen Union. Bis heute sind weltweit im Zuge von klinischen Studien, im Rahmen eines Arzneimittel-Härtefallprogramms (Early-Access-Programm) sowie in der klinischen Praxis mehr als 8.400 Patienten mit dem Wirkstoff behandelt worden.¹² Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels wurde in den multizentrischen, randomisierten, doppelt verblindeten Zulassungsstudien ENDEAR¹¹ und CHERISH¹³ geprüft. Das Arzneimittel besitzt eine breite Zulassung – altersunabhängig für alle genetisch gesicherten Phänotypen der 5q-SMA.¹ Bis dato konnten in der klinischen Praxis mehr als sechs Jahre Behandlungserfahrung in der Anwendung des Spleißmodulators gesammelt werden.¹²

Nusinersen wird nach Aufsättigung alle vier Monate intrathekal mittels Lumbalpunktion in den Liquorraum des Wirbelkanals der Wirbelsäule appliziert. Dadurch tritt die Wirkung besonders schnell ein, denn das Arzneimittel gelangt direkt in das Nervensystem und erzielt seine Wirkung ohne Umwege an den defekten Motoneuronen.¹ Behandelnde Ärzte sollten in der Durchführung einer Lumbalpunktion erfahren sein. Bei Patienten mit einer Skoliose oder einer sekundären Deformation der Wirbelsäule ist es möglich, Nusinersen unter Röntgen- oder unter CT-Kontrolle zu verabreichen. Die Zuhilfenahme von bildgebenden Verfahren erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Neuroradiologen und Neurologen, ist in der Regel aber gut durchführbar.²

Sicherstellung einer interdisziplinären Behandlung in neuromuskulären Zentren

Eine erforderliche interdisziplinäre Versorgung von SMA-Patienten kann am besten in neuromuskulären Zentren gewährleistet werden, zumal die Muskelschwäche oftmals mit Folgeerkrankungen und respiratorischen, gastrointestinalen und orthopädischen Komplikationen einhergeht. Aus diesem Grund sollte nach einer Neudiagnose einer SMA unmittelbar eine Überweisung an ein spezialisiertes neuromuskuläres Behandlungszentrum erfolgen. Hier stehen neben Neurologen und Neuropädiatern auch Fachkräfte anderer Disziplinen wie Pneumologie, Orthopädie sowie Sprach- und Physiotherapeuten zur Verfügung. Die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e. V. stellt Adressen dieser Behandlungszentren für Kinder und Erwachsene auf ihrer Website bereit.

Über das Nusinersen Studienprogramm

Biogen hat die weltweiten Rechte an der Entwicklung, der Herstellung und dem Vertrieb von Nusinersen von Ionis Pharmaceuticals (NASDAQ: IONS), einem führenden Unternehmen bei Antisense-Therapeutika, einlizensiert. Biogen und Ionis haben ein innovatives klinisches Entwicklungsprogramm durchgeführt, bei dem zwischen der ersten Anwendung von Nusinersen am Menschen im Jahr 2011 und der ersten behördlichen Zulassung im Jahr 2016 gerade einmal fünf Jahre lagen.

Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der Zwischenauswertung von ENDEAR sowie unverblindete Daten zu symptomatischen und präsymptomatischen Patienten waren Teil der Zulassungsanträge, die bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sowie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Zulassung für die Behandlung von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingereicht wurden.¹⁴ Biogen beabsichtigt weitere Zulassungsanträge in anderen Ländern zu stellen.

Über Spinraza^® (Nusinersen)

Bei Nusinersen handelt es sich um ein Antisense-Oligonukleotid (ASO) für die Behandlung der SMA, die durch Deletion oder Mutation auf Chromosom 5q verursacht wird. Als Folge dieser Mutationen kommt es zu einem Mangel an SMN-Protein. Nusinersen ist ein spezifischer, gut untersuchter Spleißmodulator, der das Genom belässt, wie es ist und die natürliche Funktion des SMN2-Proteins verstärkt. Der Wirkstoff verändert, wie die prä-mRNA von SMN2 gespleißt wird, und führt so dazu, dass in größeren Mengen vollständiges und funktionsfähiges SMN-Protein gebildet werden kann.¹⁵ ASOs sind kurze synthetische Nukleotidketten, die beispielsweise selektiv an eine Ziel-RNA binden und indirekt die Genexpression regulieren.

Über Spinale Muskelatrophie^16-20

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine seltene genetische Erkrankung. SMA ist gekennzeichnet durch den Untergang von Motoneuronen im Rückenmark und im unteren Hirnstamm. Motoneuronen sind Nervenzellen, die die Muskeln steuern. Ihr Rückgang führt zu einer schweren, fortschreitenden Schwäche und Atrophie der abhängigen Muskulatur. Bei der schwersten SMA-Form kommt es zu Lähmungen und Ausfällen der Muskelgruppen, die an grundlegenden Lebensfunktionen wie dem Atmen oder dem Schlucken beteiligt sind.

Bei SMA wird aufgrund eines Verlusts oder Defekts des Gens SMN1 nicht ausreichend SMN-Protein (SMN: Survival of Motor Neuron) gebildet. Dieses Protein ist für das Überleben von Motoneuronen von zentraler Bedeutung. Der Schweregrad der SMA korreliert mit der verbleibenden Menge an SMN-Protein, die gebildet wird. Patienten mit infantiler SMA, die den höchsten Bedarf an intensivmedizinischen und unterstützenden Behandlungen haben, bilden sehr wenig SMN-Protein. Sie erlangen nie die Fähigkeit, ohne Hilfe zu sitzen, und erreichen nur mit maschineller Beatmung ein Alter von mehr als zwei Jahren. Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn bilden größere Mengen des SMN-Proteins. Bei ihnen ist die Erkrankung weniger stark ausgeprägt; sie verlieren die im Laufe ihres Lebens schon erworbenen motorischen Meilensteine wieder, was tiefgreifende Auswirkungen auf ihr Leben hat.

Quellen
¹ Fachinformation Spinraza^®, Stand: August 2019.
² Hagenacker T et al. Therapie Report Spezial 2019; 7(19): 1-12.
³ Sansone D et al. Eur J Neurol 2019; 26(Suppl 1): 83.
⁴ Klug C et al. Orphanet J Rare Dis 2016; 11(1): 58.
⁵ von Gontard A et al. Neuromuscul Disord 2002; 12: 130-136.
⁶ Battista V et al. Understanding Spinal Muscular Atrophy (SMA); Cure SMA Care Series; Stand August 2016.
⁷ Rouault F et al. Neuromuscul Disord 2017; 27(5): 428-438.
⁸ Lunn MR, Wang CH. Lancet 2008; 371: 2120-2133.
⁹ Farrar MA, Kiernan MC. Neurotherapeutics 2015; 12: 290-302.
¹⁰ Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Muscle Nerve 2015; 51(2): 157-167.
¹¹ Finkel RS et al. N Engl J Med 2017;377(18):1723-1732.
¹² Data on file. Biogen Inc, Cambridge, MA.
¹³ Mercuri E et al. N Engl J Med 2018; 378: 625-635.
¹⁴ Biogen. US Prescribing Information Spinraza™. Oktober 2018.
¹⁵ Hua Y et al. Genes Dev 2010; 24(15): 16334-16344.
¹⁶ Darras B et al. Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD (Hrsg.): Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (2. Auflage). San Diego: Academic Press; 2015; 117-145.
¹⁷ Lefebvre S et al. Cell 1995; 80(1): 155-165.
¹⁸ Mailman MD et al. Genet Med 2002; 4(1): 20-26.
¹⁹ Monani UR et al. Hum Mol Genet 1999; 8(7): 1177-1183.
²⁰ Peeters K et al. Brain 2014; 137(Pt 11): 2879-2896.

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