Tirzepatid kann Fettleber bezwingen

Die vormals als „nicht-alkoholische Steatohepatitis“ (NASH) bezeichnete MASH zeichnet sich durch eine progrediente hepatische Fettakkumulation aus. Diese induziert Entzündungsreaktionen, welche die Hepatozyten schädigen und in eine Leberfibrose münden können, erläutert Professor Dr. Rohit Loomba von der Abteilung für Gastroenterologie der University of California San Diego. Die Prävalenz der MASH nimmt weltweit zu, so der Forscher: 2019 stellte sie bereits die zweithäufigste Indikation für Lebertransplantationen dar.

Eine wesentliche Therapiestrategie ist die Gewichtsabnahme. Bereits ab einem Gewichtsverlust von 10 % können sich die MASH und die Leberfibrose zurückbilden. Unter den pharmakologischen Therapieoptionen gilt insbesondere der Wirkstoff Tirzepatid als vielversprechend: Er fungiert als dualer Agonist an den Rezeptoren von GIP und GLP1 und führt bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und/oder Adipositas zu einer deutlichen Gewichtsreduktion. Bei Diabetes beobachteten Wissenschaftler*innen zudem unter Tirzepatid eine Abnahme des Leberfettgehalts sowie eine Verbesserung von MASH-Biomarkern. Prof. Loomba prüfte nun mit weiteren Forschenden, in welchem Umfang Menschen mit MASH und mäßiger bis schwerer Fibrose von  Tirzepatid profitieren.

Ein Jahr Behandlung mit Tirzepatid versus Placebo

An der SYNERGY-NASH-Studie, einer doppelblinden Phase-2-Dosisfindungsstudie, beteiligten sich 130 Zentren in 10 Ländern. Bei den Studienteilnehmer*innen handelte es sich um 190 Erwachsene mit einem BMI zwischen 27 und 50 kg/m2 mit oder ohne begleitenden Typ-2-Diabetes, die an einer bioptisch gesicherten MASH mit mäßiger oder schwerer Leberfibrose (Stadium F2 oder F3) litten.

Gemäß Randomisierung erhielt je etwa ein Viertel der Patient*innen über einen Zeitraum von einem Jahr einmal pro Woche eine subkutane Injektion mit 5, 10 oder 15 mg Tirzepatid bzw. eine Placeboinjektion. Den primären Studienendpunkt bildete die vollständige Rückbildung der MASH (kein histopathologischer Nachweis einer Steatose, einer Steatohepatitis oder einer Inflammation, keine ballonierten Hepatozyten) ohne Verschlechterung des Fibrosestadiums nach 52 Wochen.

Vollständige Rückbildung der MASH

Von 157 Personen konnten Leberbiopsate nach einem Jahr Behandlung ausgewertet werden. In 57 % der Fälle handelte es sich um Frauen, 58 % hatten Typ-2-Diabetes und 57 % eine schwere Leberfibrose. Der Anteil der Patient*innen, welche die Kriterien für den primären Studienendpunkt erfüllten, war in allen drei Tirzepatid-Armen (5, 10 bzw. 15 mg) signifikant höher als im Kontrollarm (44 % vs. 56 % vs. 62 % vs. 10 %; p < 0,001).

Auch im Hinblick auf den Anteil der Personen, bei welchen sich die Fibrose um mindestens ein Stadium gebessert hatte, ohne dass dabei eine Verschlechterung der MASH eingetreten war, waren die mit Tirzepatid Behandelten im Vorteil (55 % vs. 51 % vs. 51 % vs. 30 %). Gleiches galt für die durchschnittliche Gewichtsabnahme nach 52 Wochen (-10,7 % vs. -13,3 % vs. -15,6 % vs. -0,8 %), die laborchemischen Leberwerte sowie Biomarker der Leberverfettung, der Inflammation und der Fibrose. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Tirzepatid umfassten gastrointestinale Nebenwirkungen, die jedoch in der Regel leicht oder mäßig schwer ausgeprägt waren.

Angesichts dieser ermutigenden Ergebnisse müssen nun größere, länger angelegte Studien folgen, schließen Prof. Loomba und seine Kolleg*innen: Diese müssen insbesondere die Auswirkungen von Tirzepatid auf die Leberfibrose prüfen und klären, in welchem Umfang die Behandlung vor schweren Leberkomplikationen schützt.

Literatur
Loomba R et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2401943