Toripalimab plus Chemotherapie erfolgreich in Phase-3-Studie getestet
Eine Kombinationstherapie verlängert das Leben von Patient:innen mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom.
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Die Fünf-Jahres-Überlebensrate des kleinzelligen Lungenkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium („extensive stage“, ES-SCLC) ist mit 7 % sehr gering, berichten Forschende um Prof. Dr. Ying Cheng, Jilin Cancer Hospital in Changchun.1 Das liegt an der hohen Aggressivität dieses Subtyps: Er wächst schnell und metastasiert außerdem früh.
Die Standard-Erstlinientherapie im fortgeschrittenen Stadium besteht in der Kombination aus Etoposid und Platin. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens kann durch die zusätzliche Gabe von PD-L1-Hemmern erreicht werden und verschiedene Wirkstoffe sind bereits zur Behandlung zugelassen. Der prognostische Nutzen der Kombination aus Chemotherapie und PD1-Inhibitoren ist dagegen weniger klar. Pembrolizumab erfüllte die Hoffnungen zumindest nicht.
Toripalimab ist ein gegen den PD1-Rezeptor gerichteter monoklonaler IgG4-Antikörper mit deutlich höherer Bindungsaffinität als Pembrolizumab. Die chinesischen Kolleg:innen unterzogen die Substanz nun einer Phase-3-Prüfung.
Risiko für Progress oder Tod sank um ein Drittel
An der zwischen 2019 und 2021 an 49 Zentren in China durchgeführten EXTENTORCH-Studie nahmen 442 therapienaive Patient:innen (medianes Alter 63 Jahre) mit einem ES-SCLC teil. Nach median 13,7 Monaten Follow-up senkte die Therapie mit Toripalimab das Risiko für Progress oder Tod signifikant (HR 0,67; 95%-KI 0,54–0,82; p < 0,001). Das mediane PFS betrug in Prüfarm vs. Kontrolle 5,8 Monate bzw. 5,6 Monate. Die PFS-Raten nach sechs bzw. zwölf Monaten erreichten 47,1 % vs. 36,3 % bzw. 18,1 % vs. 4,9 %.
Studiendesign
Alle Teilnehmenden absolvierten vier bis sechs Zyklen einer Kombinationschemotherapie aus Etoposid und entweder Cisplatin oder Carboplatin. 223 Personen erhielten zusätzlich Toripalimab und 219 ein Placebo. An die Zytostatikabehandlung schloss sich eine Erhaltungstherapie mit Toripalimab bzw. Placebo an – bis zum Tumorprogress, dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen bzw. dem Erreichen von zwei Jahren Behandlungsdauer. Die primären Endpunkte umfassten das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Die Proben von 300 Patient:innen wurden mittels Gesamt-Genom-Sequenzierung (Whole Genome Sequencing, WGS) analysiert.
Das mediane Gesamtüberleben betrug 14,6 Monate vs. 13,3 Monate (HR 0,80; 95%-KI 0,65–0,98; p = 0,03). Nach einem bzw. zwei Jahren errechneten sich Gesamtüberlebensraten von 63,1 % vs. 54,9 % bzw. von 25,9 % vs. 19,5 %.
Es ergaben sich keine neuen Sicherheitssignale. Nahezu 90 % der Personen beider Studienarme erlitten dritt- oder höhergradige therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie immunbedingte TEAE traten unter Toripalimab häufiger auf als unter Placebo (50 % vs. 37,5 % bzw. 28,8 % vs. 11,1 %).
Anhand der WGS-Daten identifizierten die Forscher:innen eine Reihe von Biomarkern, die in der Toripalimab-Gruppe mit signifikanten Prognosevorteilen korrelierten. Hierzu zählten eine geringe intratumorale Heterogenität, der Haplotyp HLA-A11+ HLA-B62- und der Wildtyp von KMT2D und COL4A4. Hinzu kamen Sequenzvariationen in CTNNA2 oder SCN4A.
Die Kombination aus Toripalimab und Etoposid plus Platin weist ein akzeptables Nebenwirkungsprofil auf und bietet gegenüber der alleinigen Chemotherapie signifikante Prognosevorteile, so die Forschenden. Angesicht dessen halten sie diese Strategie für eine vielversprechende neue Erstlinienoption zur Behandlung des ES-SCLC.
Prof. Dr. Dr. Ayse Ece Cali Daylan und zwei weitere Onkolog:innen von der Washington University in St. Louis erwarten dagegen nicht, dass die Ergebnisse der EXTENTORCH-Studie das Therapiekonzept des ES-SCLC wesentlich ändern werden:2 Bereits einige Monate vor Studienbeginn hatte sich nämlich die Chemoimmuntherapie als Standard für die Erstlinie etabliert. Ferner geben sie zu bedenken, dass EXTENTORCH ausschließlich Patient:innen chinesischer Abstammung einschloss. Eine Bestätigung der Ergebnisse an internationalen Kollektiven sei daher unabdingbar. Gleiches gelte für die Beobachtungen zu den prognoserelevanten Biomarkern.
Quellen:
1. Cheng Y et al. JAMA Oncol 2024; DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.5019
2. Cali Daylan AE et al. JAMA Oncol 2024. DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.4958
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Eine Kombinationstherapie verlängert das Leben von Patient:innen mit metastasiertem kleinzelligem Lungenkarzinom.
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