Von PD1/PD-L1 über CTLA4 bis hin zu MDM2 und RP-1
Der aktuelle Goldstandard in der Therapie von Merkelzellkarzinom-Patient:innen ist eine Checkpoint-Inhibition. Was aber, wenn diese versagt?
© Andrii Yalanskyi – stock.adobe.com
Die PD(-L)1-Inhibition ist der aktuelle Goldstandard in der Therapie von Merkelzellkarzinom-Patient:innen, die nicht für eine Operation geeignet sind“, erinnerte Prof. Dr. Selma Ugurel, Universitätsklinikum Essen. Primäre und sekundäre Resistenzen sind in diesem Zusammenhang ein Problem. Denn: Sie kommen häufig vor, eine erworbene Resistenz tritt meist bereits im ersten Jahr der ICI-Therapie auf und nach Stopp der Immuntherapie dauert das Ansprechen auf die Behandlung – anders als beim Melanom – meist nicht lange an. „Deshalb besteht ein hoher Bedarf für Rescue-Strategien nach PD(-L)1-Refraktärität“, betonte die Referentin.
Rätselraten um Kombination mit CTLA4-Hemmung
Eine mögliche Option ist es, die PD(-L)1-Inhibition mit der CTLA4-Hemmung zu kombinieren. „Zu dieser Strategie liegen aktuell sehr widersprüchliche Daten vor“, so Prof. Ugurel. In einer monozentrischen, retrospektiven Untersuchung der Harvard Medical School wurden 13 PD(-L)1-refraktäre Patient:innen mit Ipilimumab plus Nivolumab (Ipi/Nivo) behandelt. Die ORR betrug 0 %. Die Kolleg:innen schlussfolgerten erwartungsgemäß, dass diese Kombination einen begrenzten, wenn nicht sogar keinen Benefit für Personen mit PD(-L)1-refraktärem MCC bringt.
Das ist in der Pipeline
Zwei neue therapeutische Optionen werden aktuell geprüft: Navtemadlin, ein MDM2-Inhibitor, kann als Einzelsubstanz genutzt werden. „Das ist ungewöhnlich im Rahmen der MCC-Therapie“, betonte Prof. Ugurel. Da Navtemadlin über TP53 wirkt, kann das Medikament nur bei Personen genutzt werden, deren Tumoren wildtypisches TP53 aufweisen. In die Studie KRT-232-103 sind Patient:innen eingeschlossen, die entweder allein die Immuntherapie erhalten hatten oder zudem bereits eine Chemotherapie. Letztere waren im Nachteil: Sie erreichten eine ORR von 14 % im Gegensatz zu 40 % in der chemotherapienaiven Gruppe. Zu bedenken gab die Referentin, dass einige problematische gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet wurden.
RP-1, eine onkolytische Variante des Herpes-simplex-Virus-1, wird in der IGNYTE-Studie zusammen mit Nivolumab getestet. Drei der vier Patient:innen mit MCC sprachen auf die Therapie an. Sie waren allerdings alle PD(-L)1-naiv, wie Prof. Ugurel betonte. In einer weiteren Studie würde die Kombination nun auch bei PD1-refraktären Personen geprüft.
„In Deutschland waren wir sehr verwundert über diese Ergebnisse“, berichtete die Vortragende. Der Grund: Etwa zeitgleich wurde hierzulande über das ADOREG-Register eine multizentrische, retrospektive Analyse durchgeführt. In diese waren 14 PD-L1-refraktäre MCC-Patient:innen eingeschlossen. Sie alle hatten vorab Avelumab erhalten – im Gegensatz zu den oben genannten Personen, die mit verschiedenen PD(-L)1-Hemmern vorbehandelt waren. Die ORR auf Ipi/Nivo lag in der deutschen Auswertung bei 50 %.
Dass die Inhibitorenkombination eine Option für Betroffene mit PD-L1-refraktärem MCC ist, lassen auch weitere Analysen vermuten, in denen Patient:innencharakteristika genauer unter die Lupe genommen wurden. Daraus wird deutlich, dass MCC besser auf PD1-Antikörper ansprechen als auf PD-L1-Hemmer. Das könnte ein Grund sein, warum der Switch von Avelumab zu Ipi/Nivo besser gelingt, als wenn vorab schon ein PD1-Inhibitor im Spiel war, sagte Prof. Ugurel.
Schließlich stellte sie eine randomisierte, prospektive Phase-2-Studie vor, in der jeweils 25 Teilnehmende Ipi/Nivo mit oder ohne stereotaktische Bestrahlung erhielten. Die Radiatio hatte keinen Zusatznutzen – weder für immuntherapienaive Personen noch für jene mit vorheriger ICI-Gabe.
Jedoch sprachen die naiven Patient:innen zu 100 % auf Ipi/Nivo an. Die ORR in der Gruppe von mit PD(-L)1-Hemmern vorbehandelten Teilnehmenden betrug 31 %. Für die Expertin ist die Inhibitorenkombination deshalb eine valide Option für PD(-L)1-refraktäre MCC-Erkrankte.
Auch Bcl-xL und PARP sind vielversprechende Ziele
Experimentelle Daten legen darüber hinaus nahe, dass auch eine kombinierte Inhibition von Bcl-xL und PARP eine vielversprechende Strategie beim Merkelzellkarzinom darstellen könnte. Zumindest in einer Zelllinie führten die zwei Hemmer zur Apoptose der Krebszellen.
Quelle:
Ugurel S et al. 19th EADO Congress; Vortrag „Salvage therapies for MCC refractory to PD1/PD-L1 blockade“
Falls Sie diesen Medizin Cartoon gerne für Ihr nicht-kommerzielles Projekt oder Ihre Arzt-Homepage nutzen möchten, ist dies möglich: Bitte nennen Sie hierzu jeweils als Copyright den Namen des jeweiligen Cartoonisten, sowie die „MedTriX GmbH“ als Quelle und verlinken Sie zu unserer Seite https://www.medical-tribune.de oder direkt zum Cartoon auf dieser Seite. Bei weiteren Fragen, melden Sie sich gerne bei uns (Kontakt).
Der aktuelle Goldstandard in der Therapie von Merkelzellkarzinom-Patient:innen ist eine Checkpoint-Inhibition. Was aber, wenn diese versagt?
© Andrii Yalanskyi – stock.adobe.com