Wann ergeben molekulare Tests Sinn?

Für Erkrankte mit Pankreaskarzinom stehen nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung.  Um ihnen neue Möglichkeiten zu eröffnen, sei eine umfassende Testung mittels Next Generation Sequencing (NGS) wichtig, betonte Prof. Dr. Thomas Seufferlein von der Universitätsklinik in Ulm. 

Bereits etabliert sind Testungen auf BRCA1/2-Keimbahnmutationen und Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Liegt eine Erstere vor, kann die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib nach einer platinbasierten Behandlung ein Pankreasadenokarzinom  (PDAC) länger stabilisieren. Die Alteration ist bei etwa 5 % der Patient:innen mit PDAC zu finden. 

Der Nachweis einer hohen MSI (MSI-H) eröffnet die Möglichkeit, Checkpoint-Inhibitoren einzusetzen. MSI-H-Tumoren sind allerdings sehr selten (< 1 %), die Immuntherapie spielt ansonsten beim meist „kalten“ Pankreaskarzinom kaum eine Rolle. Ähnlich selten kommen NTRK-Fusionen (< 1 % aller PDAC) vor. Können sie nachgewiesen werden, stehen NTRK-Hemmer als wirksame, zielgerichtete Substanzen zur Verfügung. 

Nur auf einzelne molekulare Veränderungen zu testen, reicht jedoch nicht aus. Sequenziert man das gesamte Exom sowie die RNA von Patient:innen mit fortgeschrittenen PDAC, finden sich in viel mehr Fällen potenziell therapierelevante Veränderungen, berichtete der Referent. In einer Studie wiesen 48 % der Erkrankten therapeutisch relevante Genveränderungen auf und bei 30 % führte das Testresultat zu einer Änderung des klinischen Managements. Das spricht für die breite Testung mit NGS, betonte Prof. Seufferlein. 

Dass eine auf das molekulare Ergebnis abgestimmte Strategie lohnt, zeigen Daten aus dem Register „Know Your Tumor (KYT)“. Darin wurden 677 Patient:innen mittels NGS untersucht. 189 Tumoren zeigten eine therapierelevante molekulare Veränderung, und 46 Erkrankte erhielten die passende Behandlung. Diese Personen lebten median 2,58 Jahre und damit signifikant länger als diejenigen mit Alteration, aber anderer Therapie (1,51 Jahre; HR 0,42) oder solche ohne Alteration (1,32 Jahre; HR 0,34). 

Substanzen, die weitere molekulare Veränderungen adressieren, rücken in greifbare Nähe. ­KRAS^G12C-Inhibitoren sind bereits für die Behandlung anderer Krebserkrankungen zugelassen. Atypische KRAS^G12R-Mutationen sind ebenfalls therapierelevant: Sie scheinen besonders sensitiv auf Cobimetinib plus Gemcitabin sowie Selumetinib zu reagieren, berichtete Prof. Seufferlein. Auch für Tumoren mit KRAS^G12D-Mutation befinden sich Hemmstoffe in der Entwicklung. 

Auf der anderen Seite tragen KRAS-Wildtyp-Tumoren viele andere, potenziell therapeutisch relevante Alterationen, beispielsweise NTRK, BRAF, ALK, RET oder NRG. Die Applikation des bispezifischen Antikörpers Zenocutuzumab führte in einer Phase 1/2-Studie bei 42 % der fortgeschrittenen NRG1-positiven PDAC zu einem partiellen Ansprechen. Weitere 50 % der Teilnehmenden wiesen eine stabile Erkrankung auf. In den USA wurde bereits eine bedingte Zulassung erteilt. 

Aktuell empfiehlt Prof. Seufferlein ein NGS insbesondere für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PDAC – in dieser Situation könne man bei einem Viertel der Betroffenen adressierbare Veränderungen erwarten; ansonsten gäbe es als Alternative nur die Chemotherapie. Sind die Ressourcen begrenzt, schlägt er vor, zunächst auf KRAS-Alterationen zu testen, da für Tumoren mit ­KRAS^G12R- oder KRAS^G12C-Mutationen bereits Wirkstoffe verfügbar sind. Bei KRAS-Wildtyp sollte dann ein NGS und eine RNA-Sequenzierung oder ein Hybrid-Capture-Verfahren eingesetzt werden. Der beste Zeitpunkt für die Testung sei dann, wenn eine zugelassene Behandlung nicht mehr wirksam ist oder nicht infrage kommt.