Mit neuen Biomarkern und besserer Selektion zum Ziel

Immuncheckpoint-Inhibitoren sind bei Tumoren des Pankreas bislang unwirksam geblieben, außer in der kleinen Gruppe der Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität. Was bei anderen Krebsarten oft gut funktioniert – auf Pankreaskarzinome könne man das nicht einfach per Copy and Paste übertragen, gab Prof. Dr. Mark O‘Hara, University of Pennsylvania, Philapelphia, zu bedenken. Er ist überzeugt: „Da müssen wir neue Wege einschlagen.“

Für ihn stellen Mutationen des KRAS einen wichtigen Treiber für die Immunresistenz von Pankreaskarzinomen dar: So kann es über PD-L1, CD47 und andere Mediatoren T-Zellen inaktivieren. Es spielt eine Rolle beim Tumorwachstum und führt über das Abschalten von CCL4 zur Inaktivierung von dendritischen Zellen. Alles in allem ein komplexes Netzwerk und an all diesen Aspekten forsche man derzeit weltweit, so der Experte.

Erhoffter Erfolg von CD40-Agonisten bleibt aus

Genauer ging er dabei auf den möglichen Nutzen von CD40-Agonisten in der Therapie von Bauchspeicheldrüsenkarzinomen ein. Auch CD40 ist in die Aktivierung von Abwehrzellen und die Zerstörung von Tumorgewebe involviert. Gut denkbar also, dass sich die Effekte beider Ansätze verstärken könnten: Die Chemotherapie setzt über die Zerstörung von Tumorzellen viele Krebsantigene frei, während ein agonistischer CD40-Antikörper – gegebenenfalls zusammen mit einem Checkpoint-Inhibitor – dafür sorgt, dass das Immunsystem angekurbelt wird und die entsprechende Abwehr-Antwort bildet.

„Auf dem Papier klingt das großartig“, sagte Prof. O‘Hara. Tatsächlich verkleinerte CD40 in Kombination mit Chemotherapie und Checkpoint-Blockade die Tumoren und verbesserte das Überleben – in Tierversuchen. Die Ernüchterung folgte in der Phase-2-Studie mit „echten“ Patienten in der Erstlinie: Am besten schnitt darin noch die Kombination aus Nivolumab, Gemcitabin und nab-Paclitaxel ab. Rund 57 % der Teilnehmer in diesem Studienarm lebten auch ein Jahr nach Therapiebeginn noch, und damit signifikant mehr als in einer historischen Kontrollgruppe, in der das Ein-Jahres-Überleben bei 35 % lag. Ersetzten die Studienautoren dagegen das Nivolumab durch den CD40-Agonisten Sotigalimab oder gaben sie den monoklonalen Antikörper zusätzlich zu der Dreier-Kombi, lief es schlechter. Hier erreichten nur 48 % bzw. 41 % der behandelten Pankreaskarzinom-Patienten die Ein-Jahres-Schwelle, was sich statistisch nicht mehr von der Kontrolle unterschied.

Ausbleibende klinische Aktivität ist keine Sackgasse

Dabei hätten die einzelnen Substanzen das gemacht, was sie sollten. Alle IO-Therapien hätten die aktivierten T-Zellen erhöht, am stärksten unter Nivolumab plus Chemotherapie. Zudem sei der Anteil PD-L1-exprimierender Tumorzellen zurückgegangen, fasste Prof. O‘Hara die Wirkung des PD1-Antikörpers zusammen. Sotigalimab plus Chemotherapie steigerte die aktivierten myeloiden dendritischen Zellen und erhöhte die Zahl der CD8+ M1-Makrophagen im Tumor. „Aber ein pharmakodynamischer Effekt ohne klinische Aktivität zählt natürlich nicht viel in der Wirkstoffentwicklung“, gab der Experte zu.

Als Sackgasse wollte er den CD40-Weg trotzdem nicht ansehen. „Die Stärke der Studie liegt in den Biomarkern“, sagte er. Denn in den Proben, die die Forschenden während der Versuchszeit gesammelt hatten, stießen sie auf Zellen und Moleküle, die möglicherweise voraussagen könnten, wer auf eine Substanz anspricht oder nicht. Einige der Teilnehmenden schienen nämlich gut auf ihre Medikamente zu reagieren.

„Was wir fanden, waren zwei unterschiedliche Signaturen“, erklärte Prof. O‘Hara. „Patienten, die auf Nivolumab ansprachen, und Patienten, die auf den CD40-Agonisten ansprachen.“ So verbesserten hohe Basiswerte von CXCR5+ CD4-T-Gedächtniszellen das Überleben unter Nivolumab/Gemcitabin/nab-Paclitaxel, senkten es aber unter der Kombination aus Chemotherapie und Sotigalimab. Auch niedrige TNF-α-Level im Tumor seien mit besserem Überleben assoziiert gewesen. Patienten mit längeren Überlebenszeiten unter Sotigalimab wiesen dagegen wenig CD244+ CD4-T-Gedächtniszellen auf. Sicher gebe es noch weitere geeignete Biomarker-Kandidaten.

Steht der Durchbruch kurz bevor?

Prof. O‘Hara glaubt daher weiter an einen Nutzen von CD40-Agonisten in der Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs. „Wir müssen die Patienten aber anders selektieren“, riet er. Ein Schlüssel dafür, Immunresistenzen zu überwinden, liege im genauen Immun-Profiling von Tumor und Blut vor und während der Behandlung. Dranbleiben laute die Devise.

Quelle: O‘Hara M ASCO-GI 2022; Vortrag „Unlocking Immune Resistance: What Are We Doing to Make It Work?“; Breakout Session „New Approaches and Equalizing Access in Pancreatic Cancer“