... und da waren es plötzlich weniger

Auch beim Pankreaskarzinom  gibt es „Hotspot“-Mutationen, die sich als Angriffspunkte für spezifische Immunzellen eignen. Die G12D-Punktmutation im KRAS-Onkogen etwa findet sich auch in kolorektalen Karzinomen. Amerikanische Kolleg:innen um Dr. Rom Leidner, Providence Cancer Institute Franz Clinic, Portland, hatten in den tumor­infiltrierenden Lymphozyten einer Frau mit metastasiertem CRC T-Zellen entdeckt, die KRAS^G12D erkennen und eine Restriktion für den HLA-C-Subtyp 08:02 aufwiesen.¹ Die Behandlung mit den autologen KRAS^G12D-reaktiven Lymphozyten führte zu einer objektiven Rückbildung der viszeralen Metastasierung, weshalb die Autor:innen den gleichen Ansatz bei einer 71-jährigen Patientin mit Pankreaskarzinom testeten.

Die Frau hatte 2018 aufgrund eines Adenokarzinoms des Bauchspeicheldrüsenkopfs zunächst neoadjuvant vier Zyklen FOLFIRINOX erhalten. Nach der Resektion folgten vier weitere Zyklen FOLFIRINOX und eine Chemoradiotherapie mit 50,4 Gy. Nach etwa einem Jahr war sie weiterhin tumorfrei, aber in der Lunge wurden Metastasen diagnostiziert. Ex vivo expandierte tumor­infiltrierende Lymphozyten und hoch dosiertes Interleukin 2 stoppten deren Wachstum nicht, aber eine umfassende molekulare und genetische Untersuchung ergab neben verschiedenen anderen Alterationen im Tumor auch die KRAS^G12D-Mutation. Eine HLA-Typisierung der peripheren Blutzellen zeigte außerdem die Expression des Subtyps HLA-C*08:02. 

Mit Genehmigung der FDA wurden deshalb autologe T-Zellen der Patientin mit HLA-C*08:02-restringierten T-Zell-Rezeptoren transduziert, die die KRAS-Mutante erkennen. Nach einer Präkonditionierung mit Tocilizumab und Cyclophosphamid erhielt die Erkrankte eine einzelne Dosis von 16,2 x 109 der genmanipulierten T-Lymphozyten, die zu 85 % aus CD8+ und zu 15 % aus CD4+ Zellen bestanden. Die anschließende Infusion von insgesamt fünf Dosen hoch dosiertem Interleukin-2 sollte die Expansion der T-Zellen unterstützen. 

Nach elf Tagen konnte die Patientin entlassen werden, und nach einem Monat war in der Computertomografie ein Rückgang des Ausmaßes der Lungenmetastasen um 62 %, also eine partielle Remission nach RECIST 1.1, zu erkennen. Diese hielt an und betrug nach sechs Monaten 72 %. 

Die übertragenen T-Zellen machten nach einem Monate etwa 13 % aller zirkulierenden T-Lymphozyten aus; nach drei Monaten waren es noch 3,3 % und nach sechs Monaten 2,4 %. Dabei handelte es sich weiterhin überwiegend um CD8+ Zellen. In vitro konnten sie weiterhin KRAS^G12D erkennen und reagierten darauf mit der Ausschüttung von Zytokinen. In welchem Ausmaß sie die Metastasen infiltrierten, konnten die Kolleg:innen nicht feststellen, weil sie wegen der raschen Regression keine Biopsie entnehmen konnten.