Zanubrutinib plus Venetoclax bei Erkrankten mit del(17p) oder TP53-Mutation

Im Arm C der SEQUOIA-Studie sprachen Patient:innen mit nicht-vorbehandelter CLL und einer Deletion 17p (del[17p]) auf eine Monotherapie mit dem BTK-Inhibitor Zanubrutinib ähnlich gut an wie Personen ohne die Veränderung, rekapitulierte Prof. Dr. Paolo Ghia von der Universität Vita Salute San Raffaele in Mailand. Der Arm D der Studie umfasst wiederum zwei Kohorten, die kombiniert mit Zanubrutinib und Venetoclax behandelt werden. Der Experte stellte vorläufige Ergebnisse der Teilnehmenden vor, die zentral bestätigt eine del(17p) und/oder eine TP53-Mutation hatten, und damit ein besonders hohes Risiko. 64 % von ihnen wiesen sogar beide Alterationen auf.

Die 66 Erkrankten erhielten zunächst drei Zyklen Zanubrutinib in einer Dosis von 160 mg zweimal täglich alleine. Im vierten Zyklus begann zusätzlich die Aufdosierung des BCL-2-Inhibitors Venetoclax, um ein Tumorlysesyndrom (TLS) zu verhindern. Vom fünften Zyklus an nahmen die Behandelten Venetoclax in einer Dosis von 400 mg einmal täglich ein. Ab dem 16. Zyklus konnte die Substanz abgesetzt werden, wenn sich keine minimale Resterkrankung mehr nachweisen ließ (uMRD). Nach dem 28. Zyklus war für alle Patient:innen vorgesehen, Venetoclax abzusetzen und eine Monotherapie mit Zanubrutinib bis zum Erreichen einer uMRD fortzuführen.

Der Behandlung mit Zanubrutinib verminderte bis zum Start der Venetoclax-Therapie den Anteil der Personen mit einem hohen Risiko für ein TLS von 34,8 % auf 3,0 %, berichtete Prof. Ghia. Das häufigste unerwünschte Ereignis in der Kohorte war eine COVID-19-Infektion (55 %, davon 3 % Grad ≥ 3) – die Studie war Ende 2019 gestartet und in der Pandemie fortgeführt worden. Insgesamt traten bei 71 % der Behandelten Infektionen auf (15 % Grad ≥ 3), bei 54 % Blutungen (2 % Grad ≥ 3) und bei 22 % Neutropenien (17 % Grad ≥ 3). 13 % der Teilnehmenden entwickelten Sekundärmalignome (8 % Grad ≥ 3), 10 % Bluthochdruck (8 % Grad ≥ 3).

Vielversprechende Kombinationstherapie trotz Komplikationen

Behandlungsassoziierte Komplikationen führten bei 8 % der Patient:innen zum Ende der Einnahme von Zanubrutinib, bei 3 % zum Stopp von Venetoclax und bei 5 % zum Tode. Zu den Todesursachen zählten Pneumonitis, Pneumonie und Pneumonie mit Sepsis. 

Die Effektivität der Kombinationstherapie nannte der Referent vielversprechend. Alle auswertbaren Erkrankten mit del(17p) und/oder TP53-Mutation sprachen auf Zanubrutinib plus Venetoclax an. Eine Komplettremission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi) erreichten nach median 31,6 Monaten 48 %. Der Anteil der Patient:innen mit uMRD stieg mit der Dauer der Therapie immer weiter an. In Woche 180 lag die uMRD-Rate (< 10-4) bei etwa 50 %. Das mediane progressionsfreie Überleben war noch nicht erreicht. Geschätzt lag die 24-Monats-PFS-Rate bei 94 %. 

Prof. Ghia kündigte weitere Auswertungen nach einer längeren Beobachtungsdauer an. Angelaufen ist außerdem eine Phase-3-Studie mit einer anderen Dublette: In CELESTIAL-TNCLL erhalten Patient:innen mit nicht-vorbehandelter CLL Zanubrutinib in Kombination mit Sonrotoclax, einem BCL-2-Inhibitor der nächsten Generation.

Quelle:
Ghia P et al. EHA 2024; Abstract S160