HCC Aminosäurekonzentration drastisch erhöht
Die Abhängigkeit der HCC-Zellen von Arginin-Konzentrationen im Zellinneren könnte einen therapeutischen Angriffspunkt liefern.
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Arginin spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel von Leberkrebszellen, so Wissenschaftler:innen um Prof. Dr. Michael N. Hall vom Biozentrum der Universität Basel. Sie fanden in HCC-Proben von Mäusen und Patient:innen deutlich erhöhte Konzentrationen der Aminosäure. Dabei haben die Zellen sowohl mehr Arginin aufgenommen als auch den Umsatz gedrosselt.
„Die großen Mengen braucht es für das Tumorwachstum, unabhängig von der Rolle, die Arginin bei der Proteinherstellung spielt“, zeigt Dr. Dirk Mossmann, Erstautor der Publikation, auf. Eine argininreduzierte Diät senkte im Mausmodell die Tumorlast.
Über seine Bindung an den Transkriptionsregulator RBM39* beeinflusst das Molekül eine Vielzahl von metabolischen Prozessen, beispielsweise den Glukose-, Nukleotid- und Fettsäurestoffwechsel. Diese Reprogrammierung fördert das Wachstum der HCC-Zellen, welche in einen embryonalen Zustand zurückversetzt werden. Eine positive Rückkopplungsschleife begünstigt wiederum die Akkumulation von noch mehr Arginin.
Arginin-Hunger stört die Funktion der T-Lymphozyten
Auch in anderer Hinsicht profitierten die Tumorzellen: Aktivierung, Proliferation und das Überleben von T-Lymphozyten hängen ebenfalls von Arginin ab. Entzieht HCC-Gewebe der Umgebung diesen Botenstoff, könnte das die Anti-Tumor-Immunantwort ausbremsen.
Die Forschenden raten, sich bei der Entwicklung von Therapien auf krebsspezifische Arginin-Bindungsfaktoren zu konzentrieren, statt die Werte der Aminosäure selbst zu senken. In ihren Untersuchungen setzten sie beispielsweise Indisulam erfolgreich bei Versuchstieren und Organoiden ein. Der Wirkstoff induziert einen proteasomalen Abbau von RBM39, was die charakteristischen Stoffwechselveränderungen verhindert. „Und wir können die Nebenwirkungen, die mit verringerten Arginin-Spiegeln einhergehen, vermeiden, wie etwa eine beeinträchtigte Funktion der Immunzellen“, ergänzt Dr. Mossmann. Unabhängig davon eignen sich erhöhte Konzentrationen der Aminosäure möglicherweise zukünftig zur HCC-Früherkennung.
* RNA-binding motif protein 39
Quelle:
Mossmann D et al. Cell 2023; DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.011
