Bei einem Patienten mit Duchenn’scher Muskeldystrophie hatten Wissenschaftler versucht, das mutierte Dystrophin-Gen mittels CRISPR*-basierter Gentherapie zu ersetzen. Der 27-Jährige starb bei dem Behandlungsversuch. Nun legte das Team um die Genetikerin Dr. Angela­ Lek von der Yale School of Medicine in New Haven eine detaillierte Untersuchung des Vorfalls vor.

Nach der Infusion waren bei dem Patienten zunächst milde kardiale Funktionsstörungen und ein Perikarderguss aufgetreten. Es folgten ein akutes Atemnotsyndrom, an Tag 6 kam es zum Herz-Kreislauf-Stillstand. Zwei Tage später war der Mann tot. Laborchemisch fand sich an Tag 5 ein Anstieg der Interleukin-6- und der Interleukin-8-Werte, hinzu kam eine Komplementaktivierung.

Bei der Obduktion stellten die Pathologen schwere alveoläre Schäden fest, fanden aber nur eine minimale Expression des Dystrophin-Transgens in der Leber. Ebenso hatte der Patient keine Antikörper gegen den adenovirusassozierten Vektor oder das Transgenprodukt selbst gebildet. 
Offenbar hatte eine angeborene Immunreaktion auf den viralen Vektor, der bei der CRISPR-Gentherapie zum Einsatz gekommen war, zum Tod des Mannes geführt. Ausgelöst worden war sie wohl durch die hohe Dosis der Genfähre, vermuten die Wissenschaftler. Infolge des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums des Mannes sei die Reaktion des Immunsystems unerwartet heftig ausgefallen. Das hätte die physiologische Reserve des Patienten eingeschränkt und seine Fähigkeit verringert, den kardiopulmonalen Stress, der mit mit den akuten toxischen Effekten der Gentherapie einhergeht, zu überstehen.

Quelle: Lek A et al. N Engl J Med 2023; 389: 1203-1210; DOI: 10.1056/NEJMoa2307798

*    Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats