Mukosales Melanom Trotz atypischer Mutation
Schleimhautmelanome weisen selten V600-Mutationen auf, atypische BRAF-Alterationen kommen aber häufiger vor.
© Freedomz – stock.adobe.com
Was können zielgerichtete Therapien bei mukosalen Melanomen leisten? Dr. Gabriela Poch, Charité – Universitätsmedizin Berlin, stellte einen Patienten mit sinunasalem Melanom vor, das vollständig entfernt und initial als pT3, cN0, cM0 gestagt wurde. Der Betroffene vertrug die adjuvante Strahlentherapie nur schlecht und vollendete sie nicht. Er erhielt außerdem eine Monotherapie mit Pembrolizumab. Neun Monate nach der Erstdiagnose stellten die Behandelnden multiple Metastasen fest (kutan, muskulär, lymphogen, ossär). Die eingeleitete Immuntherapie-Dublette mit Nivolumab und Ipilimumab musste bereits nach zwei Zyklen wegen einer schweren Autoimmunhepatitis abgesetzt werden. Mehrere Läsionen wuchsen unterdessen weiter.
Der Primarius exprimierte wildtypisches BRAF, aber bei der Analyse einer Metastase zeigte sich ein abweichendes Bild. Dort lagen unter anderem zwei atypische BRAF-Mutationen vor (p.G469A und p.T241M). „Es stellte sich also schon die Frage, ob eine zielgerichtete Therapie eine Möglichkeit darstellen würde“, kommentierte die Referentin. Aufgrund des HLA-Status wäre zudem auch eine Studie zu Tebentafusp infrage gekommen.
BRAF-Heterogenität
Der BRAF-Status unterscheidet sich in 10 % der Fälle zwischen Tumor und Metastase (Intertumorale Heterogenität). Innerhalb eines Tumorherds findet sich sogar bei 15 % ein uneinheitliches Bild (Intratumorale Heterogenität). Aus Sicht von Dr. Poch rechtfertigt dies, die Sequenzierung in Einzelfällen an einer neuen Lokalisation zu wiederholen.
Herausforderungen bei BRAF-Mutationen
Im Gegensatz zu kutanen Melanomen findet sich beim mukosalen Subtyp etwa ein Drittel der BRAF-Mutationen außerhalb von V600. Ob Tumoren mit diesen atypischen Alterationen auf gängige Inhibitoren ansprechen, bleibt unzureichend untersucht. In einer kleinen Fallserie zu G469-Mutationen mit fünf Erkrankten zogen zwei von ihnen keinen Nutzen aus der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor. Die anderen drei erhielten eine BRAF/MEK-Inhibition und sprachen median rund neun Monate lang an. In einem anderen Fallbericht profitierte die behandelte Person lediglich elf Wochen lang von einer solchen Dublette. „Es kann anscheinend auch bei dieser Mutation funktionieren, aber vielleicht nicht so lange, wie wir es von V600-Mutationen gewohnt sind“, schlussfolgerte Dr. Poch.
Anfang diesen Jahres begannen die Ärzt:innen off label eine Behandlung mit Dabrafenib/Trametinib. Drei Monate später waren alle Metastasen im CT zurückgegangen. „In der Primärtumorregion war allerdings schon ein Weichteilplus zu sehen“, gab die Expertin zu bedenken, und erinnerte daran, dass der Primarius als BRAF-WT testete. Nach einem halben Jahr erschienen die Filiae in Lymphknoten, Leber und Knochen stabil. Gleichzeitig schritten die Weichteilmetastasen fort und es zeigte sich ein ausgeprägtes Lokalrezidiv. Nach einem zweimaligen Tumordebulking und Protonentherapie nimmt der Erkrankte mittlerweile an einer Studie zu TCR-T-Zellen teil.
Insgesamt kommen BRAF-Mutationen bei mukosalen Melanomen seltener vor und sind oft atypisch, fasste Dr. Poch zusammen. „Die Relevanz hinsichtlich einer zielgerichteten Therapie ist dann schwierig für uns zu beurteilen“, so die Onkologin. Abschließend empfahl sie, diese Patient:innen in einem molekularen Tumorboard vorzustellen.
Quelle:
Poch G. 34. Deutscher Hautkrebskongress; Vortrag „Zielgerichtete Therapie bei mukosalem Melanom mit atypischer BRAF p.G469A Mutation“
