Spätestens ab der zweiten Linie gibt es kaum effiziente Optionen beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom. Vor diesem Hintergrund präsentierte Dr. ­Mansoor ­Raza Mirza, Rigshospitalet, Kopenhagen, welche molekularen Zielstrukturen diese Tumoren aufweisen und wie es um zielgerichtete Behandlungen steht. 

Der Referent wies darauf hin, dass die Antihormontherapie bei ER⁺ Endo­metriumkarzinomen etabliert ist, deren Effizienz aber zu wünschen übrig lässt. Im Rahmen der randomisierten ­NSGO-PALEO-Studie hätten die Forschenden alleiniges Letrozol gegen die Kombination mit Palbociclib getestet, um die Therapie zu intensivieren. Sie beobachteten in der kleinen Population einen PFS-Vorteil (HR 0,56; p = 0,04) sowie eine höhere Krankheitskontrollrate (37,8 % vs. 63,6 %) unter der dualen Behandlung. Die größer angelegte Studie ­ENGOT-en17 soll Klarheit in die Fragestellung um die Therapie­intensivierung bringen, reflektierte der Experte den aktuellen Zwischenstand. „Wenn diese Studie positiv ausfällt, wird eine Kombination für unsere Patientinnen zur Verfügung stehen.“

Etwa 12 % der Endometrium­karzinome weisen eine Mutation oder Amplifikation von HER2 auf. Eine erste Phase-2-Untersuchung zu dieser Zielstruktur mit etwa 50 Patientinnen lieferte vielversprechende Signale. „Sie zeigte, dass Trastuzumab zusätzlich zur Chemotherapie das Outcome der Patientinnen verbesserte“, fasste Dr. Mirza die Ergebnisse zusammen. Es müsse nun eine Phase-3-Validierung erfolgen. Auch eine Studie zu T-DXd befinde sich in Arbeit.

Der PI3K-Signalweg liefere weitere Angriffspunkte. „PTEN-Mutationen und MTOR-Inhibitoren sind der schwierige Teil“, gab der Referent zu bedenken. Es lägen einige Ergebnisse vor, die den Ansatz stützten, allerdings versuche man immer noch, die Toxizität der Substanzen zu beherrschen. Veränderungen von PIK3CA treten ebenfalls häufig auf. Eine geplante Untersuchung zur Kombination von Alpelisib mit Letrozol sei bisher an der Finanzierung gescheitert.

Neue Substanz mit moderater Wirksamkeit

Dr. Mirza schätzte auch p53 als eine interessante Zielstruktur neuer Therapien ein. Der Wirkstoff Selinexor verhindert, dass dieses Protein und andere Tumorsuppressoren den Zellkern verlassen und erhöht so deren wirksame Konzentration. In einer gemischten Population fortgeschrittener Endometriumkarzinome habe die Substanz nur eine moderate Wirksamkeit demonstriert. Der Experte betonte jedoch: „Man sah in den Tumoren mit Wildtyp-p53 ein klares Signal, mit einer Hazard Ratio von 0,375.“ Eine größere Studie laufe und mit Navtemadlin befinde sich ein weiterer Wirkstoff für diese Population in Entwicklung.

In Zellen mit mutiertem p53 könnten zukünftig WEE1-Inhibitoren wie Adavosertib angreifen. Die ersten Ergebnisse sähen mit einer Ansprechrate von fast 30 % vielversprechend aus.

Allgemein muss man gemäß Dr. Mirza immer das molekulare Profil des Tumors für die Behandlungsentscheidung berücksichtigen. Verschiedene Signalkaskaden anzugreifen sei eine aussichtsreiche Strategie, um die Antitumoraktivität zu steigern. Der Referent brachte abschließend seinen Optimismus zum Ausdruck: „Die Ära personalisierter Medizin beim Endometriumkarzinom startet erst.“ 

Quelle:
Mirza MR. ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023; Vortrag „Beyond Immunotherapy: What is the role of HER2, p53 and other molecular targets in the recurrent/metastatic endometrial cancer treatment landscape?“
ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023