Neben traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren (Diabetes, Entzündung, Bluthochdruck und Dyslipidämie) für Mild Cognitive Impairment (MCI) und Demenz gibt es offenbar auch Zusammenhänge zwischen Nierenschäden und kognitivem Abbau. In einer Arbeit „Leichte kognitive Störung und Demenz“ schreiben die Autoren bereits 2011 zum biologisch plausiblen Zusammenhang zwischen kognitivem Abbau und metabolischem Syndrom: „Einen neuen Faktor stellt die chronische Niereninsuffizienz dar.“ Können Sie das bestätigen? 

Dr. Samuel Knauß: Klinische Erfahrungen zu möglichen Zusammenhängen zwischen Nierenschäden und kognitivem Abbau gibt es schon sehr viel länger als eine systematische Forschung dazu. Nephrologinnen und Nephrologen sehen zwar häufig CKD-Patientinnen und -patienten mit einer MCI und Demenz. Interaktionen zwischen Nierenfunktionseinschränkungen und Funktionseinschränkungen des ZNS/Gehirns jedoch wissenschaftlich nachzuweisen und für alle anderen Faktoren zu kontrollieren bedarf großer Studien. 

Der Fokus auf die Niere-Gehirn-Achse ist relativ neu, und die Forschung dazu, welche Mechanismen dahinterstecken, hat erst in den letzten Jahren richtig begonnen. Dabei zeichnet sich immer deutlicher ab, dass die CKD ein relevanter unabhängiger Risikofaktor für MCI und Demenz ist. Die Prävalenz von MCI und Demenz bei Patienten mit CKD ist deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung – bei Dialysepatienten für MCI bis zu 60 %, für Demenz bis zu 30 %. Warum das lange nicht gesehen wurde, liegt vermutlich daran, dass viele Risikofaktoren für die Niereninsuffizienz und MCI bzw. eine Demenz sehr ähnlich sind. Es betrifft häufig ältere Menschen mit zahlreichen Begleiterkrankungen, sodass nicht ganz klar ist, wie die Nierenerkrankung tatsächlich unabhängig zum kognitiven Abbau beiträgt. Die Frage war lange, ob es vielleicht nur gemeinsame vaskuläre Faktoren sind, diesowohl eine CKD als auch MCI/Demenz zur Folge haben. In den letzten Jahren konnte in großen CKD-Kohorten aber gut belegt werden, dass es eine höhere Prävalenz und ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Demenz bei Patienten mit CKD gibt. Insgesamt ist die Datenlage allerdings noch relativ dünn. 

Welche aktuellen Forschungsergebnisse gibt es zu möglichen Interaktionen zwischen Niere und ZNS/Gehirn? Welche Mechanismen stecken möglicherweise hinter der kognitiven Dysfunktion bei CKD? 

Knauß: Es sind vor allem zwei Mechanismen, die es sich lohnt, näher anzuschauen. Zum einen gibt es vaskuläre Mechanismen wie z. B. die strain vessel hypothesis. Die Autoregulation des Gefäßbettes bei Niere und Gehirn ist relativ ähnlich, weil beide unabhängig vom Blutdruck eine kontinuierliche Durchblutung brauchen. Deswegen haben beide Organe Mechanismen, um den Blutfluss zu kontrollieren – eine Ähnlichkeit, die bei Bluthochdruck bei beiden zu Schäden führen kann. Das ist schon lange bekannt. Und natürlich spielt die vaskuläre Demenz als sehr häufige Demenzform auch bei Patientinnen und Patienten mit CKD eine große Rolle. Das Spannende ist dann: Was führt zur Gefäßschädigung? Es gibt ganz sicher Risikofaktoren, die die Gefäße im Gehirn schädigen und auch eine CKD begünstigen, aber auch Faktoren, die bei einer CKD durch die Niereninsuffizienz zur Gefäßschädigung führen können. Hier kommt die nicht vaskuläre Hypothese ins Spiel. Dazu gibt es jetzt einige neue Erkenntnisse.

Ein wichtiges, relativ neues Feld ist das glymphatische System, gewissermaßen der Abflussmechanismus oder die „Müllabfuhr“ des Gehirns. Genaueres darüber ist erst seit 2012 bekannt und wird jetzt intensiv erforscht. Es scheint hier einen Unterschied in der Funktion des glymphatischen Systems zwischen Patienten mit und ohne CKD zu geben. Wie das genau zustande kommt, ist noch nicht ganz klar: Gibt es neurotoxische Substanzen, die eigentlich über die Niere ausgeschieden werden sollten, aber bei CKD im Gehirn im glymphatischen System akkumulieren, weil sie nicht mehr abtransportiert werden können? Und führen diese dann zu einer Demenz? Führen Toxine zu den bei CKD-Patientinnen und -Patienten häufigen Schlafstörungen, die wiederum die Funktion des glymphatischen Systems beeinflussen? 

Schaut man sich diese Liste der Urämietoxine an, sind 10 % etwa neurotoxisch. Alle Nephrologen kennen das, die urämische Enzephalopathie ist ganz offensichtlich eine Dysfunktion des Gehirns, die jedoch reversibel ist. Die Mechanismen bei der CKD-assoziierten MCI und Demenz scheinen aber andere zu sein, weil diese, im Moment zumindest, nicht reversibel ist. Das aber wiederum spricht für die Theorie, dass eine Akkumulation der Toxine möglicherweise dazu beitragen kann, dass sich eine Demenz ausbildet. 

Bei Patienten, die eine Nierentransplantation bekommen, ist das Risiko für die Demenz geringer als bei HD- und PD-Patienten (bis zu 20 % vs. bis zu 30 %). Es kann natürlich auch ein Selektionsbias bei Patienten sein, die für eine TX infrage kommen, aber es ist zumindest ein Hinweis darauf, dass die NTX eine Rolle spielt. Hier muss man nun schauen, welche der harnpflichtigen Substanzen letztendlich dafür verantwortlich sein könnten. Es gibt eine Reihe von Kandidaten, die zwar nicht per se neurotoxisch sind, die aber eine Kaskade auslösen können, die zu einer Langzeitschädigung der Nervenzellen führen kann.

In den letzten Jahren gab es zudem einige interessante Erkenntnisse zu fibroblast growth factor 23 (FGF23) und α‑Klotho, einem Molekül, das in der Demenzforschung immer wieder auftaucht. Interessant ist, dass α-Klotho ein Ko-Ligand von FGF23 ist, der wiederum in der Kaskade von Parathormonen und der alkalischen Phosphatase im Zusammenhang mit der Niereninsuffizienz schon lange bekannt ist. Jetzt gibt es erste Evidenz dafür, dass eine deutliche Erhöhung von FGF23 und Erniedrigung von α-Klotho zumindest assoziiert ist mit Demenzerkrankungen bei CKD. So scheint auch der Phosphathaushalt bei den Interaktionen zwischen Nieren und Hirn eine Rolle zu spielen. 

Was hat dazu beigetragen, dass es jetzt gelingt, die Zusammenhänge besser zu verstehen? 

Knauß: Vor allem die Bildgebung hat in den letzten Jahren zu einem besseren Verständnis geführt, wie sich MCI/Demenz bei Patienten mit CKD von anderen Demenzformen wie z. B. der Demenz vom Alzheimer-Typ unterscheiden könnte. Es gibt jetzt erste Hinweise, die insbesondere im MRT und PET zeigen, dass im Zusammenhang mit der CKD andere Mechanismen zur Demenz führen könnten. Man sieht bei Patientinnen und Patienten mit CKD-assoziierter MCI/Demenz vor allem im präfrontalen Cortex und im Nukleus basalis Meynert, der auch in der Gedächtnisleistung eine Rolle spielt, zum einen eine Ausdünnung im präfrontalen Cortex und eine verringerte Aktivität in den Nuklei. Aber das ist bislang sehr deskriptiv. Man muss jetzt in größeren Kohorten genauer anschauen, ob sich eine eigene Entität herausarbeiten lässt. Ich wäre allerdings vorsichtig, weil es auch bei CKD-Patienten sicherlich nicht die eine Pathologie ist. Denn auch der Grund, warum Menschen eine Niereninsuffizienz bekommen, kann ja sehr unterschiedlich sein. Es kann gut sein, dass es eine gemeinsame Endstrecke gibt, aber es wird sicherlich die Patientinnen und Patienten geben, die eine vaskuläre Demenz haben und eine CKD aufgrund der gemeinsamen Ätiologie: Bluthochdruck ist ja bekanntermaßen ein wichtiger Risikofaktor, das wird auch bei Patientinnen und Patienten mit einer CKD so sein. 

Welche besonders betroffenen Gehirnfunktionsbereiche, die aufgrund der CKD beeinträchtigt werden, konnten identifiziert werden? Mit welchen Auswirkungen für die Patienten? 

Knauß: Patienten selbst berichten häufig über Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen. Verlangsamung und Desorganisiertheit im Alltag berichten meistens die Angehörigen. Eine Demenz liegt in Abgrenzung zur MCI dann vor, wenn die Alltagsfunktion eingeschränkt ist. Hierbei ist wieder die spannende Frage: Unterscheidet sich die CKD-assoziierte Demenz von anderen Demenzformen? Die kognitiven Domänen sind die gleichen: Beeinträchtigt sind vor allem Aufmerksamkeit, Gedächtnis, exekutive Funktionen und Sprache. Das würde man auch bei anderen Demenzformen erwarten. Bei jeder Demenzform geht es dann um die Abgrenzung, in welchen einzelnen Domänen die Defizite besonders ausgeprägt sind. Ehrlicherweise muss man auch hier sagen, es gibt (noch) zu wenig gute Daten zum Profil der CKD-assoziierten Demenz, weil bei Patientinnen und Patienten, die mit einer CKD in Studien auf MCI oder Demenz untersucht werden, häufig Sreeninginstrumente eingesetzt werden (MoCa und MMST) und selten eine ausführliche neuropsychologische Testung durchgeführt wird. Solche Tests brauchen viel Zeit und werden daher im Studiensetting mit einer großen Zahl von Patienten oft nicht durchgeführt. Es gibt aber Einzeluntersuchungen, die sich einzelne Domänen gezielt angeschaut haben, wie z. B. der Zusammenhang von CKD und exekutiver Funktion, in denen man eben deutliche Einschränkungen sieht, die mit einer Abnahme der GFR assoziiert sind. 

Spannend sind in diesem Zusammenhang die jungen Patienten. Es gibt Hinweise darauf, dass bei diesen Patientinnen und Patienten auch die Proteinurie eine Rolle spielt – wie übrigens auch für das Schlaganfallrisiko bei der CKD die Proteinurie ein unabhängiger Risikofaktor ist. Es scheint bei der CKD-assoziierten MCI/Demenz ähnlich zu sein – das Ausmaß der Proteinurie scheint unabhängig von der GFR ein Risikofaktor zu sein. 

Ist es altersabhängig, welche Auswirkungen die CKD auf das ZNS hat, d. h., sind auch jüngere Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen von kognitiven Einschränkungen betroffen? 

Knauß: Das Alter ist immer der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten einer Demenz. Das gilt auch für Nierenpatienten, d. h., der 40-Jährige mit CKD hat insgesamt ein niedrigeres Risiko für Demenz als der 70-Jährige. 

Dennoch haben Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Jugendalter ein erhöhtes Risiko für eine schlechtere kognitive Leistungsfähigkeit als Vergleichspatienten. Da wiederum spielt mit hinein, dass auch die Ursachen für die Niereninsuffizienz des jungen Menschen andere sind; sie ist häufiger auch genetisch bedingt. Es gibt genetische Erkrankungen, u. a. Morbus Fabry, die beides bewirken, sowohl eine Nierenschädigung als auch eine Schädigung des Gehirns, da ist es relativ eindeutig. Aber andererseits gibt es in den Genome- wide Association Studies (GWAS) wohl einzelne Genloki, die sowohl für Nierenerkrankungen als auch für eine Demenz prädisponieren. 

Welche Rolle spielt in diesem Kontext die Dialysequalität? Kann man die Progression kognitiver Beeinträchtigungen z. B. durch Modifikationen bei der Dialyse aufhalten? 

Knauß: Alle Studien, die es dazu gibt, sind eher ernüchternd. Es gibt einige, die zeigen, dass bei der PD möglicherweise das Risiko etwas geringer ist. Allerdings konnte eine große Studie mit mehr als 52.000 Patienten diesen Effekt nicht zeigen, wenn man für andere Risikofaktoren kontrollierte. Es gab verschiedene Hypothesen, warum bei PD das Risiko geringer sein könnte – z. B. die bessere Clearance proteingebundener Toxine. Es gibt insgesamt keine gute Evidenz dazu, wie man die Dialyse modifizieren könnte, um die Progression kognitiver Einschränkungen aufzuhalten. Dialysatkühlung wird seit vielen Jahren angewandt und hat nachweislich einen positiven Einfluss auf die Reduktion von Hypotension während der Dialyse. Es wird von der KDIGO für dialysepflichtige Patienten nach einem Schlaganfall empfohlen. Inwieweit eine regelhafte Dialysatkühlung einen positiven Einfluss auf die Entwicklung kognitiver Einschränkungen hat, ist jedoch unklar. 

Das heißt aber nicht, dass es nicht auf die Dialysequalität ankommt. Eine schlechte Dialyse kann durchaus Einfluss auf den Abbau kognitiver Funktionen haben. Es sind insbesondere dialysatunabhängige Faktoren, wie z. B. die Blutdruckkontrolle während der Dialyse oder die EPO-Therapie, mit denen man den Abbau kognitiver Funktionen beeinflussen kann. Anämie ist in diesem Zusammenhang ein wichtiger Faktor, die Anämie scheint selbst mit einem erhöhten Risiko für eine demenzielle Entwicklung verbunden zu sein und EPO ist zumindest in tierexperimentellen Studien neuroprotektiv. 

Die Ursachenforschung zu den Interaktionen zwischen Nieren und ZNS steht noch am Anfang. Was ist auf der Basis bisheriger Erkenntnisse schon heute Ihre Botschaft an Nephrologinnen und Nephrologen? 

Knauß: Für die Praxis ist das Wichtigste, die Aufmerksamkeit darauf zu lenken, dass MCI und Demenz bei CKD-Patienten häufig auftritt und dass man das auch als Nephrologe ernst nimmt. Bei Patienten, die berichten, dass sie sich nicht mehr konzentrieren können oder öfter verlaufen, sollte man hellhörig werden und diese ggf. zum Neurologen oder zu einer neuropsychologischen Testung überweisen, um zu objektivieren, ob eine MCI/Demenz vorliegt. Die Empfehlungen für CKD-Patienten mit einer MCI oder Demenz sind dann letztlich ähnlich wie bei Menschen ohne Nierenerkrankung. Man kann ja etwas tun. Man kann z. B. im Umfeld viel machen, vor allem die Patienten aktiv halten. Wichtig ist der soziale Austausch. Der fehlende soziale Austausch ist ein wichtiger Faktor für das Fortschreiten einer Demenz und insbesondere den Verlust der Alltagsfähigkeit, den man beeinflussen kann. Und auch wenn die medikamentöse Demenzbehandlung noch ganz am Anfang steht, es gibt keinen Grund zu resignieren. Es ist viel Dynamik in diesem Feld. 

Ein anderer wichtiger beeinflussbarer Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz ist Schwerhörigkeit. Die kann man testen und beheben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen und in diesem Sinne auch von ihren Dialyseärzten begleitet werden, die ja durch den regelmäßigen Kontakt zu ihren Patienten oft über viele Jahre einen besonderen Zugangsweg haben. 

Auch die Dialyse als Therapie für die Alzheimerdemenz wurde schon in Betracht gezogen, um Beta-Amyloid zu senken. Auch hier ist die Niere-Hirn-Achse noch nicht gänzlich verstanden, aber klar ist, dass eine Dialyse die Beta-Amyloid- Menge im Blut senken kann. In diese Richtung gedacht könnte die Dialyse wiederum ein protektiver Faktor sein. Aber dort sind wir noch lange nicht. 

Dennoch, die Wahrnehmung und das Bewusstsein nicht nur für Demenz, sondern auch für die MCI bei CKD-Patienten sind sehr wichtig. Gleichzeitig ist zu berücksichtigen, dass nur ein Bruchteil der Patienten mit einer MCI eine Demenz entwickelt. Auch das muss man den Patienten sagen, damit nicht das Gefühl entsteht, bei den ersten Anzeichen kognitiver Einschränkungen ist man auf dem sicheren Weg, eine Demenz zu entwickeln. Das ist nicht der Fall. Deshalb ist es gerade bei der MCI gut, eine Testung zu haben, um dann den Verlauf, gerade auch wenn es subjektiv schlechter wird, kontrollieren zu können. 

Wie funktioniert der Wissenstransfer aus der nephro-neurologischen Forschung in die Praxis in Deutschland? An welchen Schnittpunkten treffen sich derzeit Nephrologen und Neurologen? 

Knauß: Man muss feststellen, dass das noch nicht gut genug funktioniert. In Deutschland haben wir ohnehin ein relativ disziplinär geprägtes medizinisches Umfeld, zu wenig interdisziplinäre Kongresse und Veranstaltungen, die meisten bleiben in ihrer Fachdisziplin. Neben den Vorteilen, die das hat, behindert es aber den Wissenstransfer. Bei der Herz-Hirn- Achse z. B. sind wir dahin gehend deutlich weiter. Der Austausch zwischen Kardiologen und Neurologen ist sehr viel intensiver als zwischen Neurologen und Nephrologen, und es gibt mehr gemeinsame Projekte. Hirn-Herzinfarkt als gemeinsames Thema ist einfach schon ein paar Jahre voraus. Schon deshalb, weil historisch gesehen Schlaganfälle häufig von Kardiologen behandelt wurden. Wir an der Charité sind diesbezüglich inzwischen recht gut aufgestellt, es gibt einen engen Austausch, gemeinsame Projekte mit den Kolleginnen und Kollegen der Nephrologie. Trotzdem gibt es gerade auf wissenschaftlicher Ebene nicht genügend Austausch. Das müssen wir ändern. Unter anderem dafür gibt es das Connect-
Netzwerk.

Sie engagieren sich in der CONNECT-COST- Aktion Cognitive decline in Nephro- Neurology. Was verbirgt sich hinter dem Netzwerk als Teil von COST (Coopération européenne dans le domaine de la recherche scientifique et technique)? Welches Ziel verfolgt diese CONNECT-Aktion und mit welchen konkreten Projekten bringt sich Deutschland dort aktuell ein? 

Knauß: Das Hauptziel ist der Wissenstransfer und die Vorbereitung von gemeinsamen Projekten von Neurologen und Nephrologen als Forschungsnetzwerk. Wir haben schon mehrere Publikationen zusammen bearbeitet, gemeinsame Veranstaltungen auf Kongressen initiiert und die Mitglieder (aktuell 128 in Europa, USA und Iran) stehen als Vorbereitung für gemeinsame wissenschaftliche Studien und Kohortenstudien durch kontinuierlichen Wissenstransfer in intensivem Austausch. Des Weiteren werden präklinische Modelle für CKD-assoziierte kognitive Einschränkungen/Tiermodelle entwickelt. Beim Design von Patientenstudien schaut jeder mit seiner fachlichen Linse. Um das zusammenzubringen und MCI und Demenz bei Patienten mit CKD besser zu verstehen, ist es wichtig, dass man diese Studien gemeinsam designt. Dazu soll das Connect-Netzwerk europaweit dienen. Deswegen wünschen wir uns, dass noch mehr Leute mitmachen. Am 26. und 27. Mai 2023 fand das 2. Managementtreffen in Patras/Griechenland statt. Weitere Informationen finden Interessenten hier. 

Herr Dr. Knauß, wir danken Ihnen für das Gespräch. 

Interview: Elke Klug

Dieser Beitrag ist ursprünglich erschienen in: Nierenarzt/Nierenärztin 4/2023