Das BRCA1-Gen kodiert für Proteine, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt sind. Pathogene Varianten beeinträchtigen diese Reparaturmechanismen und begünstigen eine maligne Entartung der Zellen: Frauen mit einer BRCA1-Genmutation erkranken überproportional häufig an einem triple negativen Brustkrebs (TNBC) oder einem high-grade serösen Ovarialkarzinom (HGSOC). Vermutlich begünstigt aber auch eine konstitutionelle Methylierung des Promotors, also des die Genexpression regulierenden DNA-Abschnitts, die Tumorentstehung, schreiben Prof. Dr. Per E. Lønning von der Universität Bergen und Kolleg:innen.

Etwa 25–30 % der TNBC und rund 10–20 % der HGSOC weisen eine BRCA1-Methylierung auf, schreiben die Forschenden. Nun prüften sie, ob ein Zusammenhang zwischen dieser Alteration in weißen Blutzellen und dem Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko besteht. Sie untersuchten dazu Teilnehmerinnen der WHI-Studie, die bei Einschluss in den 1990er-Jahren zwischen 50 und 79 Jahre alt (median: 62 Jahre) gewesen waren. Im Verlauf hatten 637 Frauen ein TNBC und 511 ein HGSOC entwickelt. Das Vergleichskollektiv umfasste 1.841 bzw. 2.982 Probandinnen ohne Krebsdiagnose. Alle Teilnehmerinnen hatten zu Studienbeginn Blutproben zur Verfügung gestellt, anhand derer das Team mittels massiver Parallelsequenzierung die Methylierung des BRCA1-Promotors in weißen Blutzellen objektivierte.

Im Median vergingen zwischen der Probenabgabe und der Diagnose des Mamma- bzw. Ovarialtumors neun bzw. zehn Jahre. Eine Methylierung von Allelen des BRCA1-Promotors stellten die Forschenden bei

• 79 (12,4 %) Patientinnen mit einem TNBC,
• 48 (9,4 %) Betroffenen mit einem HGSOC und
• 194 (5,5 %) Kontrollen fest.

Ihren Berechnungen zufolge stiegen im Fall des Nachweises einer BRCA1-Methylierung das Risiko für ein TNBC signifikant um den Faktor 2,35 und das für ein HGSOC um den Faktor 1,93. Das erhöhte Risiko betraf dabei auch später als fünf Jahre nach der Blutentnahme diagnostizierte Mamma- (HR 2,52; 95%-KI 1,75–3,63) bzw. Ovarialkarzinome (HR 1,82; 95%-KI 1,22–2,72). Einen Zusammenhang zwischen der BRCA1-­Methylierung und Keimbahnmutationen in BRCA1/2- oder anderen Tumorsuppressorgenen fand das Team um Prof. Lønning nicht.

Angesichts der Sequenzierungsergebnisse gehen die Kolleg:innen davon aus, dass die epigenetischen Veränderungen frühzeitig in der Embryonalentwicklung, also lange vor der Tumorentstehung, auftreten. Die Wissenschaft müsse nun klären, ob die konstitutionelle Methylierung von Tumorsuppressorgenen insgesamt für Krebserkrankungen prädisponiert und inwiefern dies beispielsweise zur Früherkennung nutzbar ist. 

Quellen:
Lønning PE et al. JAMA Oncol 2022;
DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.3846